Ca gastrico avanzato, delude la combinazione olaparib/paclitaxel

La combinazione dell'inibitore di PARP olaparib con il chemioterapico paclitaxel non migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo paclitaxel (pi¨ un placebo) nei pazienti che hanno un carcinoma gastrico in stadio avanzato. ╚ quanto emerge dallo studio di fase III GOLD, un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco, condotto su una coorte di pazienti asiatici e appena pubblicato su Lancet Oncology.

La combinazione dell’inibitore di PARP olaparib con il chemioterapico paclitaxel non migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo paclitaxel (più un placebo) nei pazienti che hanno un carcinoma gastrico in stadio avanzato. È quanto emerge dallo studio di fase III GOLD, un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco, condotto su una coorte di pazienti asiatici e appena pubblicato su Lancet Oncology.

Nonostante i risultati positivi ottenuti precedentemente in un trial di fase II in cui la combinazione aveva dimostrato di prolungare in modo significativo l’OS in questi pazienti, in particolare in quelli con tumori ATM-negativi, in fase III l’OS non ha mostrato differenze significative nei due gruppi.

"Per comprendere ulteriormente la biologia alla base dei risultati dello studio, olaparib dovrebbe essere ulteriormente valutato in pazienti con carcinoma gastrico avanzato in trial più ampi, in monoterapia, e in studi che prevedano combinazioni alternative di agenti terapeutici" scrivono gli autori, guidati da Yung-Jue Bang, della Seoul National University.

Nel precedente studio di fase II, la combinazione olaparib più paclitaxel ha mostrato un miglioramento significativo dell’OS mediana rispetto a paclitaxel più il placebo (13,1 mesi contro 8,3, HR 0,56; IC al 95% 0,35-0,87, P = 0,005) nell’intera popolazione, ma anche nel sottogruppo con tumori ATM-negativi (non raggiunta contro 8,2 mesi; HR 0,35; IC al 95% 0,17-0,71; P = 0,002). Tuttavia, la combinazione non ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola chemioterapia.

Lo studio di fase III ha coinvolto 525 pazienti asiatici di età pari o superiore a 18 anni affetti da carcinoma gastrico avanzato, assegnati casualmente dagli sperimentatori in rapporto 1:1 al trattamento con olaparib 100 mg due volte al giorno più paclitaxel (80 mg/m2 endovena) o un placebo più paclitaxel. Novantaquattro pazienti avevano tumori ATM-negativi.

L’OS mediana è risultata di 8,8 mesi nel gruppo trattato con la combinazione contro 6,9 mesi nel gruppo di controllo, mentre nel sottogruppo con tumori ATM-negativi, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 12 mesi contro 10 mesi.

Nella discussione, i ricercatori suggeriscono che uno dei motivi per cui lo studio potrebbe aver avuto esito negativo potrebbe risiedere in un dosaggio troppo basso del farmaco, "perché la dose di olaparib selezionata per lo studio GOLD (100 mg due volte al giorno) è molto inferiore alla dose di 300 mg due volte al giorno valutata durante la fase di monoterapia dello studio GOLD e in altri studi di fase III sulla monoterapia con olaparib".

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni nel gruppo trattato con la combinazione sono stati la neutropenia, la leucopenia e la diminuzione della conta dei neutrofili, mentre nel gruppo di controllo sono stati la neutropenia, la leucopenia e la diminuzione della conta dei globuli bianchi.

Un paziente in ciascun gruppo ha avuto eventi avversi esitati in un decesso correlato causalmente al trattamento in studio.

"Le aspettative sul beneficio di olaparib potrebbero essere state settate a un livello troppo alto per poter ottenere un risultato positivo; la popolazione ATM-negativa potrebbe essere stata troppo piccola per evidenziare una differenza tra i gruppi di trattamento e l'eterogeneità della marcatura dell’ATM nel carcinoma gastrico potrebbe aver contribuito ai risultati osservati" scrivono i ricercatori, per spiegare l’esito negativo del trial.

Bang e i colleghi riferiscono anche che "sono in corso ulteriori analisi molecolari per determinare se vi siano marcatori genetici che potrebbero spiegare meglio i risultati dello studio, e i risultati di queste analisi saranno riportati separatamente", in un’altra pubblicazione.

Y-J. Bang, et al. Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30682-4