Ca gastrico avanzato, un nuovo anticorpo migliora la sopravvivenza

Il nuovo anticorpo monoclonale IMAB362, capostipite di una nuova classe, puņ prolungare in modo significativo la sopravvivenza mediana quando aggiunto alla chemioterapia standard nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Lo dicono i risultati dello studio FAST, un trial multicentrico internazionale di fase II, presentato tra i late-breaking abstract al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago.

Il nuovo anticorpo monoclonale IMAB362, capostipite di una nuova classe, può prolungare in modo significativo la sopravvivenza mediana quando aggiunto alla chemioterapia standard nei pazienti con carcinoma gastrico avanzato. Lo dicono i risultati dello studio FAST, un trial multicentrico internazionale di fase II, presentato tra i late-breaking abstract al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), terminato da poco a Chicago.

IMAB362 è un anticorpo monoclonale chimerico che ha come bersaglio la proteina claudina 18.2. "Dato che la claudina 18.2 è abbondante nei tumori gastrici, si stima che la metà di tutti i pazienti affetti da un tumore gastrico avanzato potrebbero essere candidati per questo nuovo trattamento" ha detto il primo autore dello studio Salah-Eddin Al-Batran, direttore dell’Institute of Clinical Cancer Research del Nordwest Hospital di Francoforte sul Meno, in Germania. "Inoltre, questo bersaglio unico non è presente in nessuno dei tessuti sani eccetto il rivestimento dello stomaco, minimizzando così gli effetti collaterali del trattamento".

La claudina 18.2 appartiene a una famiglia di proteine costituenti delle giunzioni serrate, che controllano il flusso di molecole tra cellule di uno strato tissutale. Nei tumori, le giunzioni serrate vengono distrutte e le claudine perdono il loro ruolo primario. Oltre che nel carcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea, la claudina 18.2 si trova anche in una varietà di altri tumori, tra cui quelli al pancreas, al polmone, all'esofago e ovarico.

Quando l'anticorpo IMAB362 si attacca alla claudina 18.2 sulla superficie delle cellule tumorali, vari tipi di effettori immunitari cellulari e solubili rispondono uccidendo le cellule tumorali rivestite dall’anticorpo. Il farmaco induce citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e citotossicità complemento-dipendente, ha detto Al-Batran.

Il trattamento standard di prima linea per il carcinoma gastrico avanzato o ricorrente è attualmente rappresentato dalla chemioterapia. L'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia fornisce qualche beneficio al gruppo di pazienti con tumori che esprimono il recettore HER2, ma solo il 15% di tutti i tumori gastrici sono HER2+, ha osservato l’oncologo.

In studi precedenti, IMAB362 si è dimostrato attivo come agente singolo, oltre che sicuro e ben tollerato in pazienti con carcinoma gastrico avanzato pretrattato.

Al-Batran e gli altri ricrcatori lo hanno quindi messo ulteriormente alla prova con lo studio FAST, un trial randomizzato e controllato che ha coinvolto 161 pazienti con un carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato o ricorrente che prestavano uno specifico livello minimo di claudina 18.2 nel tumore. I partecipanti non avevano fatto in precedenza nessuna terapia per il tumore metastatico e non erano idonei ed essere trattati con l’anti-HER2 trastuzumab.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con la chemioterapia standard di prima linea contenente epirubicina, oxaliplatino e capecitabina, con o senza l’aggiunta di  IMAB362, e l’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

L’aggiunta di IMAB362 alla chemio standard ha prolungato in modo significativo la PFS mediana rispetto alla sola chemio, portandola da 4,8 a 7,9 mesi. Anche la sopravvivenza globale (OS) mediana è migliorata aggiungendo IMAB362 alla chemio, passando da 8,4 a 13,2 mesi.

Tra i pazienti con i livelli più alti di claudina 18.2, il vantaggio di sopravvivenza è apparso ancora più pronunciato. In questo sottogruppo, la PFS mediana è passata da 5,6 mesi con la sola chemio a 7,2 mesi aggiungendo IMAB362 e l’OS mediana da 9 mesi con la sola chemio a 16,7 aggiungendo l’anticorpo.

Anche la percentuale di risposta complessiva è stata più alto nel gruppo trattato con la chemio più IMAB362 che non in quello sottoposto solo alla chemio (39% contro 25%).

Il trattamento è stato ben tollerato, riferiscono gli autori. La neutropenia e il vomito sono risultati leggermente più comuni nel gruppo trattato con la combinazione di chemioterapia e anticorpo, ma questi eventi sono stati per lo più di grado 1/2. Invece, l’aggiunta di IMAB362 non ha aumentato in modo significativo l’incidenza degli effetti avversi gravi rispetto alla sola chemio.

"Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario e il trattamento con IMAB362 più la chemioterapia si è dimostrato fattibile e ben tollerato" ha concluso Al-Batran.

I risultati, ha aggiunto l’autore, forniscono "un forte razionale per uno studio di conferma di fase III", studio che dovrebbe partire nei primi mesi del 2017. I ricercatori stanno anche progettando uno studio di fase II su IMAB362 in pazienti affetti da tumore al pancreas.

S-E. Al-Batran, et al. FAST: An international, multicenter, randomized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without IMAB362, a first-in-class anti-CLDN18.2 antibody, as first-line therapy in patients with advanced CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4001).
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