Oncologia-Ematologia

Ca gastrico, identificato nuovo sottotipo che risponde meglio al 5-FU

Con uno studio pubblicato nel numero di settembre di Gastroenterology, uno gruppo di ricercatori ha identificato tre diversi sottotipi di adenocarcinoma gastrico, uno dei quali, chiamato sottotipo metabolico, èrisultato più sensibile al 5-fluorouracile (5-FU) rispetto agli altri.


Gli altri due sottotipi, chiamati mesenchimale e proliferativo, coincidono in gran parte con i sottotipi diffuso e intestinale descritti nella classificazione di Lauren.


"Una delle caratteristiche che rendono il carcinoma gastrico così letale è che si origina da molte alterazioni genetiche, dando luogo ad ampie differenze nel modo in cui i diversi tumori rispondono alle terapie" spiega l’autore senior del lavoro Steve Rozen, della Duke–National University di Singapore (NUS) in una nota. "Ciò che il nostro studio ha dimostrato è che ci sono in realtà tre sottotipi molecolari distinti che sembrano essere biologicamente e terapeuticamente significativi".


"Il metabolico è sicuramente un terzo sottotipo che sembra essere diverso dai tipi caratterizzati da Lauren 40 anni fa" scrivono Emily S. Turner e Jerrold R. Turner, dell’Università di Chicago, nel loro editoriale di commento.


La prognosi per i pazienti colpiti da un cancro allo stomaco, è ancora molto infausta. Come scrivono Rozen e gli altri autori nell’introduzione del lavoro, negli Stati Uniti i tassi di sopravvivenza a 5 anni sono inferiori al 30%. Inoltre, nonostante le differenze nelle caratteristiche dei diversi sottotipi e nei modo in cui rispondono ai trattamenti, i pazienti sono spesso trattati con un approccio standard, uguale per tutti.


Invece, afferma un altro degli autori Patrick Tan, anch’egli della Duke-NUS, "c’è urgente bisogno di una migliore classificazione del cancro allo stomaco che fornisca indicazioni sulla biologia dei diversi sottotipi, che aiutino a prevedere la risposta al trattamento".


In questo studio, i ricercatori hanno analizzato 248 tumori gastrici identificando mediante microarray i diversi profili di espressione genica e trovando tre sottotipi distinti: il proliferativo, il metabolico e il mesenchimale.


Il sottotipo proliferativo è caratterizzato da alti livelli di instabilità genomica, una mutazione nel gene oncosoppressore TP53 e ipometilazione.


Particolarmente degno di nota è il fatto che i pazienti con il sottotipo metabolico sono quelli che hanno mostrato di beneficiare maggiormente dal trattamento con 5-FU, riferiscono i ricercatori. Inoltre, anche le linee cellulari del sottotipo metabolico sono risultate più sensibili della altre al chemioterapico.


Gli autori scrivono che la sensibilità preferenziale del sottotipo metabolico al 5-FU probabilmente deriva dall'espressione significativamente inferiore sia della timidilato sintasi sia della diidropirimidina deidrogenasi in questo sottotipo rispetto agli altri due.


Il sottotipo mesenchimale contiene cellule con caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali tumorali e, in linea con questo, è risultato preferenzialmente sensibile agli inibitori di PI3K/Akt/mTOR in vitro.


"Se confermata dai prossimi studi, la classificazione dei tumori gastrici riportata nel nostro lavoro potrebbe indirizzare lo sviluppo di terapie su misura per i diversi sottotipi molecolari" afferma il primo autore della ricerca, Zhengdeng Lei, nel comunicato della Duke-NUS.


Il fatto che i ricercatori abbiano identificato i tre sottotipi di cancro gastrico sulla base di un basso numero di marcatori genici è notevole” afferma Jerold Turner, sottolineando che ci sono evidenze che questa classificazione rifletta differenze nella chemiosensibilità. “Ciò è importante” aggiunge l’esperto, “perché il carcinoma gastrico di solito viene scoperto in una fase avanzata ed è caratterizzato da una sopravvivenza molto breve”.


Anche se le osservazioni del team della Duke-NUS devono essere confermate, secondo Turner è "molto probabile" che questa ricerca possa avere in futuro implicazioni terapeutiche.


"In termini di diagnosi, ci stiamo muovendo sempre di più verso studi molecolari accessori. Quel che sta accadendo nei reparti di patologia di tutto il mondo è che la tradizionale istopatologia, invece di essere l’unico procedura diagnostica, rappresenta ora solo il primo passo. Sulla base di ciò che si trova lì, si può ricorrere a studi molecolari ed altre analisi accessorie per scegliere i trattamenti in modo più corretto” afferma Turner.


Questo studio e altri simili "rappresentano una nuova speranza per arrivare a una terapia personalizzata dell’adenocarcinoma gastrico" scrivono i due editorialisti, aggiungendo che nell’era della medicina evidence-based e cost-effective, trovare modi per usare queste informazioni al fine di identificare sottogruppi tumorali e sviluppare terapie personalizzate e su misura a livello molecolare, richiederà una buona dose di pensiero creativo.


Z. Lei, et al. Identification of Molecular Subtypes of Gastric Cancer With Different Responses to PI3-Kinase Inhibitors and 5-Fluorouracil. Gastroenterology 2013;145:554-65
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