Ca gastrico resecabile, aggiunta della radioterapia alla chemio adiuvante non migliora gli outcome

Aggiungere la radioterapia non fa la differenza. Nello studio CRITICS, appena presentato a Chicago al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), infatti, nei pazienti con carcinoma gastrico sottoposti a chirurgia con intento curativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono risultate simili nel gruppo trattato solo con la chemioterapia e in quello sottoposto a chemioradioterapia dopo l'intervento chirurgico.

Aggiungere la radioterapia non fa la differenza. Nello studio CRITICS, appena presentato a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), infatti, nei pazienti con carcinoma gastrico sottoposti a chirurgia con intento curativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono risultate simili nel gruppo trattato solo con la chemioterapia e in quello sottoposto a chemioradioterapia dopo l'intervento chirurgico.

"La differenza che ci aspettavamo nella sopravvivenza globale non è stata osservata e la sopravvivenza globale e mediana a 5 anni sono migliori rispetto a quelle osservate in altri studi effettuati nei Paesi occidentali" ha dichiarato Marcel Verheij, del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam, presentando il lavoro.

Uno studio ben progettato
"Lo studio è stato chiaramente ben condotto e aveva dimensioni adeguate per rispondere alla domanda che si poneva. Il disegno era razionale e i due bracci erano ben bilanciati " ha commentato Peter C. Enzinger, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, invitato a discutere il trial. Tuttavia, ha sottolineato l’esperto, “questo è il terzo studio che non è riuscito a dimostrare un vantaggio del combinare la chemioterapia aggressiva e la chemioradioterapia nel carcinoma gastrico operabile”.

Lo studio CRITICS è un trial internazionale, multicentrico, randomizzato, di fase III, che ha coinvolto quasi 800 pazienti con adenocarcinoma gastrico localizzato allo stomaco o della giunzione gastroesofagea in stadio IB-Iva, resecabile. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una chemioterapia preoperatoria con dosaggi standard di una combinazione di epirubicina, cisplatino e capecitabina oppure epirubicina, oxaliplatino e capecitabina.

Dopo l'intervento chirurgico, 393 pazienti sono stati assegnati al trattamento con la chemioterapia con gli stessi regimi utilizzati in ambito preoperatorio e 395 alla chemioradioterapia.  La radioterapia è stata somministrata alla dose di 45 Gy in 25 frazioni in concomitanza con una combinazione di cisplatino e capecitabina, entrambi somministrati a dosi più basse.

Risultati diversi da quelli attesi
Il follow-up è stato di 4,2 anni. L’OS a 5 anni - endpoint primario dello studio - è risultata simile nei due  bracci: 40,8% con la chemioterapia e 40,9% con la chemioradioterapia (P = 0,99), mentre l’OS mediana è risultata rispettivamente di 3,5 e 3,3 anni. Anche la PFS è risultata simile nei due bracci.

Tuttavia, solo il 47% e il 52% dei pazienti hanno completato rispettivamente la chemioterapia e la chemioradioterapia post-operatoria. I pazienti che non sono stati sottoposti al trattamento post-operatorio non lo hanno fatto per diversi motivi, tra cui preferenze personali, progressione della malattia e tossicità manifestatesi nel setting preoperatorio.

Verheij ha detto che la qualità chirurgica degli interventi chirurgici era stata eccellente: l’87% dei pazienti era stata sottoposta almeno a una dissezione D1+ senza splenectomia o pancreatectomia e alla rimozione di una mediana di 20 linfonodi. "La qualità chirurgica in questo studio ha superato importanti carenze degli studi precedenti e una chirurgia adeguata rimane la pietra angolare del trattamento in questo setting" ha affermato l’autore.

Prospettive future
Secondo Verheij, i dati dello studio CRITICS suggeriscono che bisognerebbe enfatizzare la prevenzione delle recidive locoregionali nel setting preoperatorio, perché è in tale setting che i pazienti possono tollerare meglio la terapia e il suo effetto può essere più pronunciato.

Enzinger ha detto di ritenere che la combinazione di una chemioterapia aggressiva con la radioterapia non porterà molto lontano. Citando gli esempi degli studi CALGB 801.010 e ARTIS T, l’esperto ha detto che gli studi sulle terapia adiuvante aggressiva hanno dato risultati deludenti e ha suggerito che si dovrebbe continuare a concentrarsi sui pazienti con linfonodi positivi ad alto rischio. Alla luce del fallimento degli studi GATSBY (ado-trastuzumab nel carcinoma gastrico avanzato), NSABP C-08 (bevacizumab adiuvante nel tumore al colon) e AVANT (bevacizumab adiuvante nel tumore al colon), il professore ha anche messo in dubbio che le terapie mirate con trastuzumab (impiegato nello studio RTOG 1010 ) e bevacizumab (nello studio MAGIC-B) possano funzionare in questo setting.

Enzinger si è detto invece speranzoso per quanto riguarda la valutazione delle immunoterapie nel carcinoma gastrico in fase iniziale. A sostegno della sua tesi, ha sottolineato che gli inibitori di PD-1 pembrolizumab e nivolumab si sono entrambi dimostrati attivi nei tumori gastrici avanzati (rispettivamente negli studi KEYNOTE 012 e CheckMate 032).

Ricordando che il carcinoma gastrico ha diversi sottotipi genotipici, Enzinger ha concluso che “bisogna  smettere di trattare il carcinoma gastrico basandosi sul fenotipo e che i prossimi studi sull'impiego delle terapie mirate nel setting adiuvante dovrebbero basarsi sul genoma tumorale".

M- Verheij, et al. A multicenter randomized phase III trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy in resectable gastric cancer: First results from the CRITICS study. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4000).
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