Ca mammario avanzato, abemaciclib aggiunto alla terapia ormonale allontana la progressione e aumenta la risposta. ESMO 2017

L'aggiunta di abemaciclib, un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti di tipo 4 e 6 (CDK 4/6), alla terapia endocrina con l'inibitore dell'aromatasi anastrozolo o letrozolo ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ridotto del 46% il rischio di progressione o morte rispetto alla sola terapia endocrina in donne in post-menopausa con un tumore al seno avanzato HR-positivo ed HER2-negativo (HR+/HER2-), non trattate in precedenza, nello studio multicentrico internazionale MONARCH 3.

L'aggiunta di abemaciclib, un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti di tipo 4 e 6 (CDK 4/6), alla terapia endocrina con l’inibitore dell'aromatasi anastrozolo o letrozolo ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ridotto del 46% il rischio di progressione o morte rispetto alla sola terapia endocrina in donne in post-menopausa con un tumore al seno avanzato HR-positivo ed HER2-negativo (HR+/HER2-), non trattate in precedenza, nello studio multicentrico internazionale MONARCH 3.

Il trial, presentato a Madrid in un Presidential Symposium durante il congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO), suggerisce anche che se, sebbene la maggior parte delle pazienti abbia ottenuto un beneficio sostanziale dall’aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina di prima linea, circa un terzo potrebbe non averne bisogno e potrebbe quindi essere trattata inizialmente solo con l’inibitore dell’aromatasi, tenendo abemaciclib per la seconda linea, una volta che la paziente recidiva.

Dopo il PALOMA-2, su palpociclib, e MONALEESA-2, su ribociclib, "MONARCH 3 è il terzo studio che dimostra come la combinazione dell’endocrinoterapia con un inibitore di CDK 4/6 sia migliore della terapia endocrina da sola" ha affermato il primo autore del trial, Angelo Di Leo, del Dipartimento di Oncologia Medica Sandro Pitigliani dell’Ospedale di Prato-Istituto Toscano Tumori.

Perché un terzo inibitore di CDK 4/6?
Palpociciclib e ribociclib sono già approvati in questo setting sia negli Stati Uniti sia in Europa. Perché, dunque, studiare un altro inibitore di CDK 4/6? “Abemaciclib è un po’ diverso rispetto agli altri farmaci della classe già testati in quanto è 14 volte più potente su CDK 4 rispetto a CDK 6” ha spiegato Di Leo a noi di Pharmastar.
“Sulla base di questa caratteristica ci aspettavamo innanzitutto un diverso profilo di tossicità, con meno neutropenia, visto che il farmaco inibisce poco CDK 6, e poi, potenzialmente, anche un’attività superiore, perché CDK 4 è l’enzima che si vuole inibire preferenzialmente, essendo quello che ha un ruolo prevalente nella stimolazione della crescita tumorale” ha proseguito l’oncologo.

Abemaciclib si è già dimostrato attivo in monoterapia in pazienti con un cancro al seno pesantemente pretrattate, dopo la terapia endocrina e la chemioterapia. Inoltre, nello studio MONARCH 2 su pazienti progredite dopo una precedente terapia endocrina, il trattamento con abemaciclib in combinazione con fulvestrant ha portato a un miglioramento significativo della PFS e delle percentuali di risposta.

Lo studio MONARCH 3
MONARCH 3 è un trial di fase III, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 493 donne in post-menopausa affette da un tumore al seno HR+/HER2- recidivato in sede locoregionale o metastatico, mai trattate prima per la malattia metastatica, mentre era consentita dal protocollo una precedente terapia endocrina adiuvante. Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 al trattamento continuativo con abemaciclib 150 mg due volte al giorno o un placebo, in entrambi i casi in aggiunta a 1 mg di anastrozolo o 2,5 mg di letrozolo una volta al giorno.

L'endpoint primario era la PFS (valutata dagli sperimentatori), mentre erano endpoint secondari la sopravvivenza globale (OS), le percentuali di risposta e la sicurezza.
L'età mediana delle pazienti in entrambi i gruppi era di 63 anni e circa l'80% aveva una malattia misurabile al basale. La maggioranza (55,5-60%) aveva una recidiva metastatica, ma quasi il 40% dei pazienti aveva sviluppato una malattia metastatica de novo. Circa il 54% delle partecipanti aveva metastasi viscerali e quasi il 22% metastasi ossee. Inoltre, quasi la metà delle pazienti aveva fatto in precedenza una terapia endocrina neoadiuvante o adiuvante.

Rischio di progressione quasi dimezzato
Al congresso di Madrid, Di Leo e i colleghi hanno portato i risultati di un’analisi ad interim a 18 mesi, con un follow-up mediano di 17,8 mesi. La PFS non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con abemaciclib più la terapia endocrina ed è risultata di 14,7 mesi in quello trattato con la sola terapia endocrina più un placebo (HR 0,543; P = 0,000021).

Nelle pazienti con malattia misurabile, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 59,2% nel braccio trattato con l’inibitore di CDK 4/6 e 43,8% nel braccio di controllo (P = 0,004), con un 5% di risposte complete nel braccio sperimentale e solo risposte parziali in quello di controllo.
Nell’intero campione, l'ORR è risultata del 48,2% con abemaciclib contro 34,5% con il placebo (P = 0,002), con una percentuale di risposta completa rispettivamente dell'1,5% e 0%.

Al momento dell'analisi, i dati di OS erano ancora immaturi, ha riferito Di Leo; infatti, si erano verificati 49 decessi, ma ne sono richiesti 315 per la valutazione finale.

Indizi per selezionare le pazienti da un’analisi esplorativa
I dati di PFS mediana sono risultati a favore di abemaciclib in tutti i sottogruppi previsti dal protocollo e un'analisi esplorativa ha mostrato che l'intervallo libero da trattamento (TFI), la presenza di metastasi solo a livello dell’osso e la presenza di metastasi epatiche potrebbero essere utilizzati per scegliere il trattamento più adatto a ogni paziente: terapia combinata da subito oppure terapia iniziale solo con un inibitore dell’aromatasi e aggiunta di abemaciclib in seconda battuta, al momento della progressione.

"Nella nostra analisi esplorativa, le donne con i fattori prognostici peggiori, come la presenza di metastasi epatiche, sono quelle che sembrano trarre il maggior beneficio dell'aggiunta di abemaciclib alla terapia endocrina con un inibitore dell’aromatasi" ha detto Di Leo. "Viceversa, nelle pazienti con solo metastasi ossee, o una malattia indolente, recidivata dopo anni dalla fine della terapia endocrina adiuvante abbiamo visto che la sola terapia endocrina potrebbe ancora essere considerata una valida opzione di trattamento iniziale" ha aggiunto l’autore.

"È noto che queste pazienti hanno una prognosi migliore rispetto a quelle con metastasi epatiche o polmonari, o rispetto a quelle che recidivano precocemente dopo la terapia endocrina adiuvante" ha proseguito Di Leo. "Ora per la prima volta abbiamo informazioni che suggeriscono come donne con alcune caratteristiche cliniche possano beneficiare in modo diverso del trattamento con un inibitore di CDK4/6 e come alcune pazienti con una buona prognosi possano iniziare solo con l’endocrinoterapia. In queste donne, gli inibitori di CDK 4/6 potrebbero essere previsti come una successiva linea di trattamento per la malattia metastatica. Questa idea giustifica ulteriori approfondimenti partendo dai nostri dati" ha rimarcato l’oncologo.

Beneficio maggiore se la recidiva è precoce e con metastasi epatiche
In quest’analisi esplorativa, nelle donne con un TFI < 36 mesi (42 pazienti nel braccio abemaciclib e 32 nel braccio placebo) la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio abemaciclib ed è risultata di 9 mesi nel braccio di controllo (HR 0,48; IC al 95% 0,25-0,91). mentre quelle con un TFI ≥ 36 mesi (rispettivamente 94 e 40) non hanno ottenuto un beneficio aggiuntivo combinando l'inibitore di CDK4/6 con la terapia endocrina (HR 0,83; IC al 95% 0,46-1,52).

Inoltre, l'aumento della PFS registrato nel braccio abemaciclib non è risultato statisticamente significativo nel sottogruppo di pazienti con sole metastasi ossee (HR 0,58; IC al 95% 0,27-1,25), mentre in quelle che non avevano metastasi solo ossee si è visto un vantaggio maggiore con abemaciclib (HR 0,51; IC al 95% 0,38-0,70). Infine, l’inibitore di CDK 4/6 ha dimostrato di offrire un vantaggio sia in presenza sia in assenza di metastasi viscerali, ma il beneficio è risultato molto maggiore in quelle con metastasi viscerali (HR, 0,47; IC al 95% 0,25-0,87).

"Nel nostro studio, quasi un terzo delle pazienti presentava solo metastasi ossee o un tumore recidivato diversi anni dopo aver interrotto la terapia endocrina adiuvante" ha segnalato Di Leo. "Si tratta di una percentuale clinicamente rilevante di donne, per le quali si può pensare di posticipare l'uso di un inibitore di CDK 4/6. Per alcune, questa potrebbe rappresentare una strategia ottimale di trattamento in quanto potrebbe evitare la tossicità degli inibitori di CDK 4/6 in prima linea e far risparmiare sui costi. "

Aumento della diarrea, ma gestibile, e meno neutropenia
“La terapia di combinazione, a prescindere da quale sia l’inibitore di CDK 4/6, è più attiva della sola terapia endocrina, ma purtroppo l’aggiunta di questo agente all’inibitore dell’aromatasi aggiunge tossicità. Proprio per questo, nel nostro studio, abbiamo cercato di capire quali pazienti hanno bisogno di iniziare subito con la combinazione e quali possono iniziare con la sola terapia endocrina, cosa ovviamente preferibile” ha sottolineato l’autore.

In ogni caso, ha spiegato Di Leo, “il profilo di tossicità di abemiciclib, come previsto, è risultato un po’ diverso rispetto a quello degli altri inibitori di CDK 4/6 già approvati, probabilmente per via delle differenze tra questi agenti in termini di potenza nei confronti di ognuna delle due CDK. Abbiamo visto che provoca più diarrea, ma meno neutropenia febbrile rispetto a palbociclib e ribociclib, e quest’informazione si può utilizzare per personalizzare il trattamento delle pazienti”.

La diarrea, infatti, è stata l'evento avverso più comune associato ad abemaciclib, con un’incidenza dell'81,3% contro 29,8% nel braccio di controllo. In entrambi i bracci, tuttavia quest’effetto collaterale è stato di grado 1/2; diarrea di grado 3 si è manifestata nel 9,5% delle pazienti trattate con abemaciclib, mentre non si sono registrati episodi di diarrea di grado 4.

“La diarrea, comunque, si può gestire: occorre riconoscerla rapidamente perché tende a manifestarsi entro i primi 7-10 giorni di terapia, ma, se trattata in maniera corretta con loperamide, si può risolvere nel giro di pochi giorni. Naturalmente le pazienti devono essere informate di questo possibile effetto collaterale e devono essere seguite in modo appropriato, raccomandando loro di assumere l’antidiarroico sin dall’inizio” ha spiegato l’oncologo.

Anche la neutropenia è risultata frequente, ma meno rispetto a quanto accade con gli altri due inibitori di CDK 4/6 approvati. L’incidenza di quest’effetto collaterale è risultata del 41,3% con abemaciclib e 1,9% con il placebo, mentre una sola paziente ha sviluppato neutropenia febbrile nel braccio trattato con il farmaco sperimentale.

I commenti degli esperti
"Abemaciclib è il terzo inibitore CDK4/6 ad essere testato nel carcinoma della mammella avanzato e lo studio MONARCH 3 conferma il ruolo di questa nuova classe di farmaci in combinazione con la terapia endocrina nel trattamento del carcinoma mammario metastatico” ha detto Giuseppe Curigliano, direttore della Divisione per lo Sviluppo di Nuovi Farmaci dell'Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

"Molti pazienti con malattia metastatica vengono ancora sottoposte alla chemioterapia, a dispetto delle raccomandazioni delle linee guida e i dati provenienti dagli studi clinici. Questo studio conferma che, in assenza di metastasi viscerali, nelle donne con carcinoma mammario metastatico HR+ ed HER2- si dovrebbe evitare la chemioterapia" ha aggiunto il professore.

Guardando al futuro, ha concluso Curigliano, si dovrà appurare con studi più approfonditi se gli inibitori di CDK 4/6 debbano essere usati in prima linea in tutte le donne o, come suggerisce l’analisi esplorativa dello studio MONARCH3, se in alcune ci sia spazio per iniziare la terapia endocrina da sola e aggiungere gli inibitori CDK 4/6 al momento della progressione.

Invitato dagli organizzatori del convegno a discutere i dati del trial, Nicholas C. Turner, del Royal Marsden Hospital e dell’Institute of Cancer Research di Londra, ha osservato che abemaciclib potrebbe diventare una terapia standard e che i benefici osservati nello studio MONARCH 3 sono coerenti con quelli ottenuti negli altri trial sugli inibitori di CDK 4/6, a suggerire che si tratti di un effetto di classe. Secondo il ricercatore, una volta che i dati saranno più maturi, il miglioramento della PFS mediana potrebbe essere di 11-12 mesi.
"Sono risultati che potrebbero far cambiare la pratica clinica, in quanto abemaciclib ha mostrato un’efficacia sostanziale, con un profilo di sicurezza compatibile con una somministrazione a lungo termine" ha concluso Turner.

Nel frattempo, si sta studiando il farmaco anche come terapia adiuvante nello studio MONARCH-E, un trial di fase III in cui dovrebbero essere arruolate 3580 pazienti assegnate alla terapia endocrina adiuvante con o senza abemaciclib. L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da malattia invasiva e i risultati non saranno disponibili fino al 2027.

Alessandra Terzaghi
A. Di Leo, et al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. ESMO 2017; abstract 236O_PR.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440