Ca mammario avanzato, beneficio clinico con la combinazione everolimus/anastrozolo

Colpire il recettore degli estrogeni (ER) e il pathway di mTOR combinando l'inibitore dell'aromatasi anastrozolo ed everolimus ha migliorato in modo significativo gli outcome nello studio di fase II BOLERO-4, effettuato su donne in postmenopausa con un cancro al seno in stadio avanzato, con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2-negativo (HER2-).

Colpire il recettore degli estrogeni (ER) e il pathway di mTOR combinando l’inibitore dell’aromatasi anastrozolo ed everolimus ha migliorato in modo significativo gli outcome nello studio di fase II BOLERO-4, effettuato su donne in postmenopausa con un cancro al seno in stadio avanzato, con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2-negativo (HER2-).

Lo studio, oggetto di una presentazione al congresso della (ESMO) a Copenhagen, è stato il primo a valutare l'aggiunta di everolimus alla terapia endocrina come trattamento di prima linea per queste pazienti.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) ottenuta con la combinazione è stata del 42,6% nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato e del 51,8% nelle pazienti con malattia misurabile. La migliore risposta complessiva è stata una risposta completa in tre donne, che avevano tutte una malattia misurabile. Nell’intera coorte, 83 pazienti (il 41,1%) hanno raggiunto una risposta parziale e 91 (il 45%) una stabilizzazione della malattia, mentre in 14 si è avuta una progressione e in 11 non si è potuto determinare il risultato. La percentuale di beneficio clinico è risultata del 74,3% nella popolazione complessiva e 75,5% nella coorte delle pazienti con malattia misurabile.

Il pathway di mTOR gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi del cancro al seno e gli studi del programma BOLERO hanno sancito l'efficacia dell’inibitore di mTOR everolimus in alcune popolazioni di pazienti.

Lo studio BOLERO-2 ha mostrato che everolimus combinato con l’inibitore dell’aromatasi exemestane prolunga la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo exemestane più un placebo nelle donne in postmenopausa con un cancro al seno HR+, HER2- in stadio avanzato, progredito nonostante la terapia endocrina.

Nello studio BOLERO-4 i ricercatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della combinazione everolimus più letrozolo come terapia di prima linea in pazienti con un cancro al seno metastatico o localmente avanzato ER+, HER2.

Le partecipanti dovevano avere una malattia misurabile o la presenza di lesioni ossee e non dovevano aver già fatto un precedente trattamento per la malattia avanzata. Tutti le 202 pazienti dello studio hanno ricevuto everolimus 10 mg/die più letrozolo 5 mg. Una volta in progressione, potevano essere trattate con everolimus più exemestane fino alla successiva progressione o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

L'età media delle partecipanti era di 65 anni; il 52,5% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 43,1% pari a 1 e il 5,4% pari a 2; 154 donne avevano una malattia metastatica e 38 un tumore localmente avanzato.

Dopo un follow up di 17,5 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana (che era l’endpoint primario del trial) non era ancora stata raggiunta e gli autori hanno stimato una PFS a 6 mesi e a 12 mesi rispettivamente dell’83,6% e 71,4%.

Everolimus e letrozolo hanno mostrato profili di sicurezza simili a quelli già noti dai precedenti trial e non sono emerse problematiche nuove a carico della combinazione dei due farmaci. Gli eventi avversi più frequenti sono stati la stomatite, manifestata dal 67,8% dei pazienti, oltre alla perdita di peso (nel 42,6%) e alla diarrea (nel 36,1%).

Eventi avversi gravi si sono manifestati in 56 pazienti, 15 hanno interrotto lo studio a causa di un evento avverso di grado 3 e cinque a causa di un evento avverso di grado 4.

Gli autori dello studio stanno anche valutando se sciacqui a base di desametasone senza alcol possano aiutare a ridurre la gravità della stomatite rispetto alla terapia locale standard.

"I risultati dello studio BOLERO-4 supportano il razionale dell'inibizione di mTOR con everolimus in combinazione con varie terapie endocrine per il trattamento delle donne in postmenopausa con un carcinoma mammario avanzato HR+ e confermano che la doppia inibizione è un approccio di trattamento efficace anche se le donne sono andate in progressione nonostante una precedente terapia con un inibitore dell’aromatasi non steroideo" ha detto la prima autrice dello studio, Melanie Royce, della University of New Mexico.

La Royce ha anche sottolineato che lo studio BOLERO-4 è ancora in corso e che saranno presentati prossimamente ulteriori dati sulla sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la stomatite in seconda linea, e in un secondo momento saranno aggiornati i risultati di efficacia della prima linea.

M. Royce, et al. BOLERO-4: Phase 2 trial of first-line everolimus (EVE) plus letrozole (LET) in estrogen receptor–positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2−) advanced breast cancer (BC). ESMO 2016; abstract 222O (BC).