Sulla base dei risultati positivi dello studio di fase II PALOMA-1, Pfizer ha presentato alla Food and Drug Administration (Fda) la domanda di approvazione per palbociclib in combinazione con letrozolo come trattamento di prima linea per le donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato HER2-negativo ed ER-positivo.

L’agenzia esaminerà la domanda entro 60 giorni, dopodiché stabilirà una tempistica di revisione del dossier registrativo del farmaco, un nuovo inibitore di CDK 4/6, in accordo con il Prescription Drug User Fee Act. L’iter più veloce nell’ambito di questo programma prevede una decisione entro 6 mesi.

La richiesta “segna una tappa importante per Pfizer e palbociclib, e un possibile progresso per le donne che hanno un carcinoma mammario avanzato" afferma Garry Nicholson, presidente di Pfizer Oncology, nella nota diramata dall’azienda.

L'inibizione di CDK 4/6 impedisce la replicazione del DNA bloccando la progressione dalla fase G1 alla fase S durante la divisione cellulare, il che permette di evitare la proliferazione delle cellule tumorali attraverso il controllo del ciclo cellulare. Il razionale per la combinazione di un inibitore dell'aromatasi come letrozolo con palbociclib si basa su evidenze precliniche preliminari secondo le quali CDK 4/6 sarebbe più attivo nelle pazienti con carcinoma mammario ER-positivo, grazie a un pathway della proteina del retinoblastoma (pRb o Rb) integro. La pRb è un soppressore tumorale che è stato trovato non funzionante in numerosi tipi di cancro.

Palbociclib ha acceso su di sé i riflettori per la prima volta nel 2012 al San Antonio Breast Cancer Symposium, quando sono stati presentati i risultati intermedi dello studio PALOMA-1 che hanno dimostrato un notevole miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con la combinazione di palbociclib e letrozolo rispetto al solo letrozolo. Sulla base di questi risultati, l’Fda ha concesso a palbociclib lo status di ‘breakthrough therapy’ (terapia riconosciuta come fortemente innovativa e sottoposta a una revisione accelerata) nell’aprile del 2013.

Lo studio PALOMA-1, è un trial randomizzato in aperto, su 165 pazienti in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato HER2-negativo ed ER-positivo, articolato in due parti. La prima ha coinvolto 66 donne assegnate al trattamento con letrozolo 2,5 mg/die, con o senza palbociclib 125 mg/die per 3 settimane, seguite da una settimana di riposo fino alla progressione della malattia. La seconda parte ha coinvolto 99 pazienti con le stesse caratteristiche tumorali e due ulteriori potenziali biomarker, l’amplificazione di CCND1 e/o la perdita di funzione della proteina p16. L'endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore.

Secondo un aggiornamento presentato al meeting annuale dell’AACR lo scorso aprile, la PFS mediana è stata di 20,2 mesi con palbociclib più letrozolo contro 10,2 mesi con il solo letrozolo (HR 0,488; P = 0,0004), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 37,5 mesi con la combinazione contro 33,3 mesi con il solo letrozolo (HR 0,813; IC al 95% 0,492-1,345; P = 0,2105). Tuttavia, questa prima analisi dei dati di OS si riferiva solo a 61 pazienti (il 37%) e quindi non è stata ritenuta statisticamente significativo.

Gli eventi avversi correlati al trattamento segnalati con maggiore frequenza nel braccio trattato con i due farmaci sono stati neutropenia, leucopenia, anemia e affaticamento. La neutropenia non è risultata cumulativa e non sono stati segnalati casi di neutropenia febbrile.

Secondo un’analisi presentata al congresso ASCO di quest’anno, la neutropenia indotta da palbociclib è generalmente di breve durata e reversibile con un trattamento conservativo. In questo lavoro sono stati combinati i dati di sicurezza di due studi di fase II su un totale di 140 pazienti in cui è stato valutato palbociclib come agente singolo in pazienti con vari tumori Rb-positivi. Nel complesso, si è manifestata neutropenia di grado 3/4 nel 39% dei casi, anemia di grado 3 nel 4% e trombocitopenia di grado 3 nel 9%.

Attualmente è in corso un certo numero di studi clinici di fase III sponsorizzati da Pfizer in cui si sta testando palbociclib come trattamento per le pazienti con carcinoma mammario avanzato. Il colosso statunitense punta molto su questo nuovo antitumorale, che secondo alcuni analisti potrebbe avere un successo tale da bissare quello di atorvastatina. Dato il beneficio dimostrato nello studio PALOMA-1, le partecipanti assegnate al trattamento col farmaco saranno il doppio di quelle assegnate al gruppo di controllo.

Nello studio PALOMA-2, per esempio, si sta confrontando la combinazione di palbociclib e letrozolo con il solo letrozolo come trattamento di prima linea per le donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato HER2-negativo ed ER-positivo (NCT01740427), mentre nel PALOMA-3 il confronto è tra la combinazione di palbociclib e fulvestrant contro il solo fulvestrant nelle donne con carcinoma mammario metastatico HR-positivo ed HER2-negativo in progressione dopo la terapia endocrina di prima linea(NCT01942135).

Oltre agli studi sponsorizzati dall’azienda, sono in programma anche diversi trial indipendenti di fase III per valutare palbociclib in diversi setting, randomizzando le partecipanti in rapporto 1: 1 al trattamento con palbociclib in combinazione con la terapia ormonale o con la chemioterapia.

Nello studio di fase III PEARL, in aperto, si confronterà exemestane più palbociclib con capecitabina in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo, resistenti al trattamento con inibitori dell'aromatasi non steroidei (NCT02028507), mentre nello studio di fase III PENELOPE-B si valuterà il trattamento post-neoadiuvante con palbociclib associato alla terapia endocrina in pazienti HR-positive con malattia residua dopo la chemioterapia e la chirurgia (NCT01864746).

Alessandra Terzaghi