Colpire due volte il recettore HER-2 sembra essere una strategia vincente per aumentare di molto la risposta patologica completa (pCR) alla terapia neoadiuvante nel tumore al seno HER2-positivo. A evidenziarlo e confermarlo sono i risultati definitivi dello studio NeoALTTO, un ampio trial multicentrico europeo di fase III, appena pubblicato online su The Lancet. I primi dati erano stati presentati al San Antonio Breast Cancer Symposium nel dicembre 2010.

Il lavoro appena uscito conferma che le donne con carcinoma mammario HER2-positivo in cui si è ottenuta la pCR dopo il trattamento neoadiuvante sono state più numerose nel gruppo trattato con due agenti prima dell’intervento chirurgico rispetto al gruppo trattato con un agente solo.

In particolare, il trattamento neoadiuvante con trastuzumab (Herceptin) e lapatinib (Tykerb), in aggiunta alla chemioterapia, ha permesso di raggiungere una pCR in più della metà delle pazienti contro una percentuale compresa tra il 25% e il 30% nelle donne trattate con il solo trastuzumab o il solo lapatinib.
Nelle conclusioni, Jose Baselga, del Massachusetts General Hospital di Boston, e gli altri autori scrivono anche che il loro studio giustifica la ricerca di nuovi agenti mirati da usare contro il cancro al seno in fase neoadiuvante, quando il tumore non hanno ancora acquisito la resistenza alla terapia e quando le probabilità di ottenere un beneficio clinico sono maggiori.

Anche se lo studio NeoALTTO di per sé non ha valutato l'effetto del trattamento sulla sopravvivenza, studi precedenti hanno dimostrato che vi è una correlazione tra pCR e un miglioramento degli outcome nelle donne trattate con trastuzumab e la chemioterapia.

Inoltre, i risultati di un altro studio, pubblicato in contemporanea su The Lancet Oncology, dimostrano che aggiungendo trastuzumab alla chemio nella terapia neoadiuvante si è ottenuta una percentuale di risposta patologica completa significativamente più alta che non aggiungendo lapatinib alla stessa chemio.
Entrambi i farmaci agiscono in modo mirato sull’HER2, ma hanno un meccanismo di azione diverso, il che fornisce il razionale per una loro valutazione in combinazione. Peraltro, test preclinici e clinici già effettuati in precedenza avevano suggerito che la combinazione di lapatinib e trastuzumab avrebbe potuto fornire un’inibizione di HER2 più potente rispetto a quella ottenibile con entrambi i farmaci in monoterapia.

Nello studio NeoALTTO, Baselga e il suo gruppo hanno perciò confrontato l’effetto dell’aggiunta del solo lapatinib, del solo trastuzumab e della combinazione dei due agenti alla chemioterapia neoadiuvante con paclitaxel in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo.
Tutti le pazienti hanno iniziato il trattamento con la terapia mirata assegnata. Dopo 6 settimane è stato aggiunto paclitaxel e la terapia neoadiuvante è stata continuata per un totale di 18 settimane. Al termine del trattamento, le pazienti sono state sottoposte all’intervento chirurgico e poi a un trattamento adiuvante con paclitaxel e lo stesso regime mirato anti-HER2 come nella fase neoadiuvante.

L'analisi finale ha riguardato 455 pazienti con cancro al seno primitivo HER2-positivo di diametro superiore ai 2 cm. L'endpoint primario era dello studio era la pCR, così come definita dai criteri del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project.

I risultati mostrano che con la combinazione di trastuzumab e lapatinib più paclitaxel si è ottenuta una pCR del 51,3% contro il 29,5% nel gruppo trattato con trastuzumab più paclitaxel e il 24,7% in quello trattato con lapatinib più paclitaxel (P = 0,0001).

Sul fronte sicurezza, durante lo studio non si sono manifestati disfunzioni cardiache importanti. hanno però riportato La frequenza della diarrea di grado è risultata più elevata nelle pazienti trattate con il solo lapatinib (23,4%) rispetto a quelle trattate con il solo trastuzumab (2%) o con la combinazione dei due agenti (21,1%). Analogamente, le alterazioni di grado 3 degli enzimi epatici sono state più frequenti con lapatinib (17,5%) che non con lapatinib più trastuzumab (9,9%) o con il solo trastuzumab (7,4%). Gli altri eventi avversi sono risultati simili tra i gruppi di trattamento.

Michael Gnant, Guenther G. Steger, dell’Università di Vienna, scrivono nel loro editoriale che studi come questo sulle terapie mirate potrebbero cambiare il processo di valutazione clinica. Infatti, lo studio rigoroso di un agente biologico nel setting neoadiuvante potrebbe ovviare alla necessità di iniziarne la valutazione nella malattia in fase avanzata e tale approccio potrebbe ridurre sostanzialmente i costi e i tempi di sviluppo.

Nel loro commento, tuttavia, i due editorialisti sottolineano anche che lo studio NeoALTTO lascia irrisolte alcune questioni sull’utilizzo degli agenti mirati nella pratica clinica, quali la durata ottimale del trattamento, la selezione e l'uso di biomarcatori e il costo insito nella combinazione di due farmaci già di per sé costosi. Tutte questioni che andranno valutate in modo rigoroso nei prossimi studi, ammoniscono gli esperti.

Baselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): A randomized, open-label, multicenter, phase III trial. Lancet 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61846-3.
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