Bevacizumab sì o no nel cancro al seno? Due ampi studi appena pubblicati sul New England Journal of Medicine sono destinati a riaccendere il dibattito su questo tema, portando nuovi argomenti a favore dell’uso dell’anticorpo monoclonale, quanto meno in fase neoadiuvante in una specifica popolazione di pazienti. Nei due trial, infatti, l’aggiunta del biologico alla chemioterapia neoadiuvante ha aumentato in modo significativo la risposta patologica completa (pCR) in pazienti con tumore al seno HER2-negativo.

Complessivamente, la percentuale di pCR ottenuta con la combinazione bevacizumab più chemio è risultata superiore del 22-23% rispetto a quella con la sola chemio e le analisi dei sottogruppi di entrambi gli studi hanno mostrato un effetto superiore in tipi specifici di tumore: quello triplo-negativo (che è anche quello con la prognosi più infausta) in uno studio e quello con recettori ormonali positivi nell’altro.

Da notare, però, che la pCR (un endpoint surrogato) è stata definita in modo diverso nei due studi (nella mammella e nei linfonodi in uno, solo nel seno nell'altro) e che applicando la definizione più restrittiva nel secondo studio si è persa la significatività statistica. Inoltre, il follow-up di entrambi i trial non è stato sufficientemente lungo per valutare la sopravvivenza globale.

Pur arrivando alla stessa conclusione di fondo, gli autori dei due trial – uno americano, lo studio B-40 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), e uno europeo, lo studio GeparQuinto (GBG44) –  danno un’interpretazione diversa dei risultati.

Nel primo lavoro, firmato come primo autore da Gunter von Minckwitz e opera di gruppi cooperativi tedeschi (il German Breast Group e gli Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie–Breast Study Groups), si legge che la pCR è considerata un fattore predittivo affidabile dell’outcome a lungo termine, specie nelle pazienti con tumore triplo negativo, e pertanto si può ipotizzare che il beneficio dell’aggiunta di bevacizumab sia duraturo.

Gli autori del secondo trial, che ha coinvolto 422 centri negli Stati Uniti, in Canada e a Portorico, danno invece una lettura più prudente, scrivendo che non è chiaro se l'effetto di bevacizumab visto in fase neoadiuvante possa tradursi in un beneficio sostanziale di sopravvivenza per le pazienti. Nella discussione del lavoro, il gruppo americano fa anche notare che il vantaggio dell’aggiunta di bevacizumab alla terapia neoadiuvante non è della stessa entità di quello ottenuto aggiungendo docetaxel in uno studio precedente.

Secondo Alberto J. Montero, e Charles Vogel, del Sylvester Comprehensive Cancer Center dell’Università di Miami, che firmano l’editoriale di commento, i due studi non metteranno la parola fine alla controversia che circonda l'uso di bevacizumab nel cancro al seno, perché il futuro del farmaco in questa indicazione è appeso ai risultati del follow-up a lungo termine, da cui si vedrà se il miglioramento di endpoint surrogati si traduce effettivamente in un beneficio sulla sopravvivenza.

Al momento, intanto, le agenzie del farmaco europea e statunitense la vedono diversamente sull’utilità dell’anticorpo in questa indicazione. Nel novembre scorso, infatti, l’Fda ha revocato in via definitiva l'approvazione concessa a suo tempo a bevacizumab, in combinazione con paclitaxel, per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, dopo aver concluso che il farmaco non mostra alcun chiaro beneficio sulla sopravvivenza e aumenta la tossicità della terapia. Nell’Unione europea, invece, il biologico resta approvato come terapia di prima linea del carcinoma mammario metastatico in combinazione con paclitaxel o capecitabina.

Nello studio tedesco, gli autori hanno valutato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia neoadiuvante su 1.948 donne con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo. Tutte le partecipanti sono state trattate con epirubicina e ciclofosfamide seguite da docetaxel, con o senza aggiunta dell’anticorpo. Le pazienti che non hanno mostrato una risposta clinica confermata dall’ecografia dopo quattro cicli di epirubicina e ciclofosfamide hanno interrotto lo studio.
L'endpoint primario era la pCR, definita come assenza di tumore residuo nella mammella o nei linfonodi, che è risultata del 18,4% nel gruppo trattato con la chemio più bevacizumab contro il 14,9% nel gruppo sottoposto solo alla chemio (P = 0,04).

Tra le 663 pazienti con tumore triplo-negativo, l'aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia ha avuto un effetto ancora più marcato, portando a una pCR del 39,3% rispetto al 27,9% ottenuto con la sola chemioterapia (P = 0,003).
Un beneficio più modesto, invece, si è osservato nelle 1.262 pazienti con tumore positivo per i recettori ormonali: 7,7% con bevacizumab a fronte del 7,8% senza l’anticorpo.

Lo studio B-40, invece, ha coinvolto 1.206 donne, sempre con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo. Le pazienti sono state trattate con una chemioterapia adiuvante costituita da docetaxel da solo, docetaxel associato alla capecitabina o docetaxel più gemcitabina, in tutti e tre i casi con o senza bevacizumab. Tutti le pazienti, dopo aver completato la chemioterapia a base di docetaxel, sono state sottoposte anche a una chemio con doxorubicina e ciclofosfamide.
Come nello studio tedesco, l'endpoint primario era la pCR, definita però, in questo caso, come assenza di tumore residuo solo nella mammella.

Lo studio evidenzia che l’aggiunta di capecitabina o gemcitabina a docetaxel non ha migliorato la pCR rispetto al solo docetaxel (29,7% e 31,8% contro 32,7%, rispettivamente) e in compenso ha aumentato la tossicità, in particolare la sindrome mano-piede, le mucositi e la neutropenia.
L’aggiunta di bevacizumab, invece, ha migliorato in modo significativo la risposta, portandola al 34,5% contro il 28,2% con la sola chemio (P = 0,02); tuttavia, applicando la definizione di pCR impiegata nello studio tedesco, più rigorosa, le percentuali sono risultate del 27,6% con bevacizumab e del 23,0% senza il biologico, senza una differenza significativa tra i due gruppi (P = 0,08).

Le analisi sui sottogruppi in questo secondo studio hanno poi mostrato che il beneficio osservato di bevacizumab è legato soprattutto al suo effetto nelle donne con tumore positivo ai recettori ormonali.

"L'aggiunta di bevacizumab ha portato a un aumento modesto ma significativo delle percentuali di risposta patologica completa del seno e, invece, a un aumento non significativo considerando seno e linfonodi, il che potrebbe essere indice di un effetto minore sugli outcome delle pazienti " scrivono gli autori nella loro discussione del lavoro, suggerendo una certa cautela nell’interpetazione dei risultati.

I due editorialisti, nel loro commento, suggeriscono un approccio attendista per valutare l’impatto finale dei due studi sul trattamento delle pazienti. Montero e Vogel sottolineano, inoltre, che se endpoint surrogati come la sopravvivenza libera da progressione nelle donne con tumore metastatico e la pCR nel setting neoadiuvante si dimostreranno in ultima analisi predittive di benefici sulla sopravvivenza, allora l’utilizzo di questi endpoint surrogati nella ricerca clinica sarà giustificato e la decisione della Fda di ritirare l'indicazione di bevacizumab nel carcinoma mammario metastatico sarà probabilmente rimessa in discussione.

G. Von Minckwitz, et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer. N Engl J Med 2012; 366: 299-309.
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H.D. Bear, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2012; 366o: 310-320.
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