La combinazione del PARP inibitore olaparib e dell’inibitore di PI3K conosciuto con la sigla BKM120 ha dimostrato un’attività clinica nelle donne con carcinoma della mammella triplo negativo e tumore ovarico di grado severo, in uno studio di fase I presentato a Philadelphia al Congresso annuale dell’American Association for Cancer Research.

Nello studio, sia le donne con mutazione di BRCA, sia le donne con BRCA wild type hanno risposto al trattamento.

Il razionale per l’utilizzo della combinazione dei farmaci proviene dai dati degli studi condotti su animali dove olaparib più BKM120 sono risultati più efficaci rispetto ai farmaci somministrati singolarmente. L’efficacia era stata dimostrata sia nei modelli murini con mutazione di BRCA che negli animali wild type per lo stesso gene.

Partendo da questi dati, gli esperti del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, guidati da Ursula A. Matulonis hanno voluto testare la combinazione di farmaci in clinica.

Gli esperti hanno arruolato 70 pazienti, 24 con tumore al seno e 46 con tumore ovarico. Quindici donne con carcinoma della mammella avevano un tumore triplo negative 41 donne con tumore ovarico presentavano la malattia nella forma avanzata. Il 58% delle pazienti con tumore della mammella e il 77% delle donne con cancro dell’ovaio presentavano mutazioni germinali di BRCA. L’età media era pari a 47,5 e 60 anni, per le donne con tumore al sene e per quelle con tumore ovarico, rispettivamente.

Dopo aver testato 10 differenti combinazioni di dosi dei farmaci, la dose massima tollerata determinata era pari a 50 mg una volta al giorno di BKM120 e 300 mg due volte al giorno di olaparib.

Delle donne con tumore al seno, il 21% ha ottenuto una risposta parziale alla terapia, così come il 26% delle donne con carcinoma ovarico. Delle 5 donne con tumore al seno che avevano risposto alla terapia, 4 avevano un tumore triplo negativo e una un tumore positivo al recettore degli estrogeni. Il 48% delle donne con tumore ovarico e il 50% delle donne con tumore al seno avevano una malattia stabile.

Le similitudini tra le donne con tumore al seno triplo negativo e quelle con tumore ovarico di grado severo includevano le mutazioni di BRCA, la sensibilità al platino e il genoma del tumore con numero elevato di alterazioni.

Attualmente, 12 pazienti con tumore al seno triplo negativo e 11 pazienti con tumore ovarico stanno continuando lo studio con la dose massima tollerata dei farmaci.
Il prossimo passo, spiegano gli autori, sarà identificare biomarcatori in grado di identificare le pazienti che potranno beneficiare maggiormente del trattamento con la combinazione delle due terapie mirate.

Olaparinb è un inibitore del PARP [Poli-(ADP-ribosio)-polimerasi], un enzima nucleare coinvolto in una serie di processi cellulari che includono la riparazione dei danni al DNA e la morte cellulare programmata (apoptosi). L’attivazione di PARP è alla base del fenomeno di resistenza dei tumori alla chemioterapia. Inibendo PARP si attenua la capacità delle cellule tumorali di resistere agli agenti alchilanti e si ripristina la sensibilità dei tumori alla chemioterapia. Inattivando PARP si accumulano nel nucleo delle cellule frammenti danneggiati di DNA, con conseguente arresto della crescita e della divisione cellulare, fino ad arrivare alla morte delle cellule tumorali.

Il farmaco è approvato per la terapia del carcinoma ovarico platino-sensibile legato a mutazione BRCA.

BKM120 è un anti PI3K studiato in vari tipi di tumore. PI3K o fosfoinositide 3-chinasi sono una famiglia di enzimi coinvolti in complessi meccanismi cellulari come la crescita cellulare, la proliferazione, la differenziazione, la motilità e la sopravvivenza intracellulare; meccanismi questi coinvolti, anche, nello sviluppo del cancro.