La combinazione dell’inibitore dell’enzima PI3K buparlisib con letrozolo sembra promettente nel trattamento di pazienti con tumore della mammella positivo al recettore degli estrogeni, HER2 negativo. Lo dimostra uno studio di fase Ib pubblicato sul Journal of Clinica Oncology.

Lo studio ha arruolato 51 donne con tumore della mammella positivo al recettore degli estrogeni, HER2 negativo, trattate con buparlisib più letrozolo in due differenti dosaggi. Gli outcome sono stati valutati mediante [18F]FDG-PET/CT e le valutazioni sono state condotto al basale e due settimane dopo il trattamento. I ricercatori hanno prelevato biopsie tumorali per analizzare lo stato di mutazione del pathway di PI3K.

Le partecipanti hanno ricevuto un trattamento continuo o intermittente (cinque giorni si e due no) con buparlisib per un periodo di quattro settimane. La dose massima tollerata del farmaco era pari a 100 mg/d. Gli eventi avversi più frequenti associati al farmaco erano di grado inferiore a 2 e includevano iperglicemia, nausea, fatigue e disordini dell’umore.

Il tasso di beneficio clinico, definito come assenza di progressione della malattia per un periodo superiore a 6 mesi, tra tutte le donne trattate con 100 mg/d del farmaco era pari al 31%, incluse due risposte oggettive ottenute da pazienti che avevano ricevuto un trattamento continuo con buparlisib. Delle sette donne che avevano ricevuto il trattamento per un periodo superiore a 12 mesi, tre presentavano mutazioni “hot-spot” di PIK3CA, presenti nelle regioni più frequentemente mutate del gene.

Come dimostrato da questi risultati, la combinazione di buparlisib e letrozolo sembra essere sicura, con una tossicità reversibile indipendentemente dallo schema di trattamento. L’attività clinica della terapia è stata osservata indipendentemente dallo status mutazionale di PIK3CA. Nessuna risposta metabolica valutata con [18F]FDG-PET/CT a due settimane era associata a una rapida progressione della malattia.

Attualmente è in corso un trial di fase III su buparlisib in associazione alla terapia endocrina in pazienti con tumore della mammella positivo ai recettori degli estrogeni.
Buparlisib è un inibitore reversibile dell’enzima fosfoinositide 3 chinasi di tipo I (PI3K) da somministrarsi per via orale.

PI3K è una lipoproteina ad attività chinasica che ha una subunità catalitica con quattro diverse isoforme: α, β, γ e δ. Le isoforme α e β sono ampiamente espresse in molti tessuti, mentre l’espressione della γ e della δ è fortemente limitata alle cellule ematopoietiche.

Ingrid A. Mayer et al., Stand Up to Cancer Phase Ib Study of Pan-Phosphoinositide-3-Kinase Inhibitor Buparlisib With Letrozole in Estrogen Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer,  doi: 10.1200/JCO.2013.54.0518
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