Al congresso della società europea di oncologia (ESMO) ieri sono stati presentati nuovi dati degli studi HERA e PHARE che permettono di capire meglio quale sia la durate ottimale della terapia adiuvante con trastuzumab nelle donne con un tumore al seno in fase iniziale HER2-positivo.

I nuovi risultati dimostrano che prolungando il trattamento a 2 anni non si ottengono risultati migliori rispetto alla durata attualmente ritenuta standard – 12 mesi – e suggeriscono che anche 6 mesi potrebbero essere sufficienti, ma in quest’ultimo caso i dati non sono conclusivi.

"Questi risultati a lungo attesi costituiscono un ulteriore passo avanti nel trattamento delle pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale che sovraesprimono HER2/neu, circa il 12-15% di tutti i casi di cancro al seno" ha commentato Christoph Zielinski, dell’Università di Vienna, che ha moderato la conferenza stampa in cui sono stati presentati i risultati.

L’analisi dei dati di follow-up (in media 8 anni) dello studio HERA mostra che nelle donne con un carcinoma mammario iniziale HER2-positivo già sottoposte all’intervento chirurgico, seguito, se necessario, da chemioterapia e radioterapia, un anno di terapia con trastruzumab è efficace quanto 2 anni.

Lo studio HERA è il trial chiave che ha sancito l'efficacia di trastuzumab nel tumore al seno HER2-positivo. Nel 2005, ha ricordato Zielinski, quando sono stati presentati i primi risultati sulla sopravvivenza globale, sono stati accolti con una standing ovation.

Condotto dal Breast International Group (BIG), il trial è uno studio multicentrico internazionale di fase III, randomizzato e controllato, iniziato nel 2001, che ha coinvolto 5.102 donne con un cancro al seno in fase iniziale HER2-positivo. Dopo la terapia primaria chirurgica e l’eventuale chemio e radioterapia, le partecipanti sono state assegnate in modo casuale alla terapia adiuvante con trastuzumab ogni 3 settimane per 12 mesi o 2 anni oppure alla sola osservazione.

Dopo il 2005, quando è stato annunciato il beneficio di sopravvivenza offerto dal farmaco, alle donne del gruppo sottoposto alla sola osservazione è stati proposto di prendere trastuzumab e circa la metà di esse lo ha fatto, ha spiegato il primo autore Richard Gelber, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston e dell’Università di Harvard.
Gli 8 anni di follow-up dati mostrano che non vi è alcuna differenza significativa tra 1 e 2 anni di terapia con trastuzumab in termini di sopravvivenza libera da malattia e di sopravvivenza globale, e per giunta il trattamento di durata maggiore si associa a una maggiore tossicità cardiaca, ha osservato Gelber.

Infatti, l'endpoint cardiaco primario (morte cardiaca o grave scompenso cardiaca) ha mostrato un’incidenza paragonabile dopo 1 e 2 anni di trastuzumab (0,83% contro 0,96%), ma quella dell’endpoint cardiaco secondario (rappresentata da una riduzione assoluta di non più di 10 punti rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra) è risultata superiore dopo 2 anni di trattamento che non dopo 12 mesi (7,17% contro 4,10%).

"Il messaggio chiave per il 2012 è che un anno di trattamento con trastuzumab rimane lo standard di cura per le pazienti con un cancro al seno HER2-positivo in fase iniziale" ha affermato Gelber.
Egli ha osservato, tuttavia, che vi sono studi in corso in cui si sta valutando se l'aggiunta a trastuzumab di altri agenti mirati anti-HER2 (come lapatinib o pertuzumab) possa ulteriormente migliorare i risultati in questa popolazione di pazienti.

Altri dati di follow-up mostrano che il beneficio della terapia adiuvante con trastuzumab rispetto al non avere preso il farmaco rimane costante nel tempo e che questo beneficio prolungato sia in termini di sopravvivenza libera da malattia sia di sopravvivenza globale è "impressionante e rassicurante per queste pazienti", ha detto l’autore.
A un certo punto, ha spiegato Gelber, sembrava che il beneficio di sopravvivenza stesse iniziando a scomparire dopo circa 4 anni, ma questi nuovi risultati a 8 anni mostrano che l’effetto del trattamento è sostenuto, robusto e a lungo termine.

Rispetto al gruppo sottoposto alla sola osservazione, le donne trattate con trastuzumab hanno mostrato una riduzione del 24% del rischio di recidiva. E questa è probabilmente una sottostima del beneficio a causa del fatto che molte pazienti originariamente assegnate alla sola osservazione sono poi passate al trattamento col farmaco, ha sottolineato l’oncologo.
Dunque, raddoppiare la durata della terapia con trastuzumab non migliora gli outcome. E accorciarla, invece? Un trattamento più breve potrebbe essere altrettanto efficace rispetto ai 12 mesi standard? La risposta a questa domanda rimane aperta, ha detto Gelber, riferendosi ai risultati di un altro studio presentato all’ESMO, lo studio PHARE, che secondo lui non sono conclusivi. Dello stesso parere, del resto, si è detto anche Xavier Pivot, dell’Université de Franche-Comté di Besançon, che ha presentato il trial.

Gelber ha aggiunto che sono in corso alcuni studi, come PERSEPHONE, SHORHER e SOLD nei quali si sta affrontando la questione. “È una domanda importante perché potrebbe esserci un sottogruppo di donne che potrebbero andare altrettanto bene con 6 mesi di terapia, il che ridurrebbe il rischio di effetti indesiderati e i costi” ha fatto notare l’autore.

Lo studio PHARE è un trial francese che ha cercato di stabilire se 6 mesi di terapia con trastuzumab non siano inferiori al trattamento per 12 mesi nel rallentare la progressione della malattia. Al trial hanno partecipato più di 150 centri che hanno arruolato 3.380 donne con un cancro al seno in fase iniziale HER2-positivo, sottoposte ad almeno 4 cicli di chemioterapia adiuvante (o neoadiuvante) e poi assegnate casualmente alla terapia con trastuzumab per 6 mesi oppure 12.

Pivot ha spiegato che, anche se le curve di sopravvivenza libera da malattia sono molto simili, da un punto di vista statistico i risultati non sono "conclusivi per quanto riguarda l’ipotesi di non inferiorità" dopo un follow-up mediano di 42,5 mesi. “Tuttavia, si è vista una tendenza a favore dei 12 mesi di terapia nella popolazione generale” ha segnalato l’autore, il quale ha detto che in dicembre saranno presentate le analisi sui sottogruppi. “I risultati probabilmente non daranno una risposta ‘in bianco e nero’ e sarà necessario cercare quali sottogruppi di pazienti possono beneficiare di soli 6 mesi di trattamento e quali dovrebbero, invece, fare una terapia lunga il doppio” ha aggiunto Pivot.

X. Pivot, et al. PHARE trial results comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer. ESMO 21012; abstract LBA5_PR.

R.D. Gelber, et al. HERA TRIAL: 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up. ESMO 21012; abstract LBA6_PR.