Le donne con cancro al seno metastatico HER2 positivo che hanno ricevuto il nuovo anticorpo monoclonale pertuzumab in aggiunta a trastuzumab e alla chemioterapia standard a base di docetaxel vedono ridursi del 38% il rischio di peggioramento della malattia e di decesso. I dati provengono da un trial i cui dati erano stati anticipati lo scorso mese di luglio e che adesso sono stati presentati in forma definitiva al San Antonio Breast Cancer Symposium e, contemporaneamente, sono stati pubblicati sul NEJM.

Si ritiene che i meccanismi di azione di pertuzumab e trastuzumab siano complementari tra loro. Entrambi si legano al recettore HER2, ma in regioni diverse. In questo modo si ipotizza che i due anticorpi impiegati in combinazione possano consentire un blocco più completo delle vie di trasduzione del segnale di HER rispetto all'uso di uno dei due agenti in monoterapia.

Lo studio, denominato CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab), è un trial clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, ha valutato 808 pazienti con tumore al seno metastatico randomizzate a ricevere pertuzumab in combinazione con trastuzumab e alla chemioterapia, rispetto ai pazienti trattati con trastuzumab e chemioterapia.

Lo studio ha dimostrato che la progressione mediana della malattia è migliorata di 6,1 mesi, passando da 12,4 mesi (trastuzumab più chemio) a 18,5 mesi (pertuzumab, trastuzumab e chemio) con un HR di rischio di progressione libera da malattia di 0,62; (p =<0.0001).
Inoltre, il tasso di risposta complessivo è stato dell’80,2% nel gruppo pertuzumab rispetto al 69,3% nel gruppo di controllo (10,83% di differenza assoluta, IC 95% 4,2-17,5; p = 0,0011).

I dati pubblicati sul NEJM non sono ancora quelli definitivi ma frutto di un’analisi ad interim condotta dopo che si erano verificato 165 eventi (43% degli end point prespecificati necessari per l’analisi finale). Sebbene ci sia un forte trend verso un aumento della sopravvivenza senza progressione, i dati sono da considerasi ancora esploratori in quanto non hanno  superato la soglia statistica di O'Brien–Fleming. L’analisi finale dei dati sarà condotta verso la fine del 2013.

Pertuzumab è un nuovo anticorpo monoclonale attualmente in studio per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in stadio precoce e metastatico. Si tratta di un farmaco mirato innovativo, denominato "inibitore della dimerizzazione di HER2" (HDI). Si ritiene che la dimerizzazione (appaiamento) di HER rivesta un ruolo importante nella crescita e formazione di alcuni diversi tipi di cancro.

Pertuzumab è il primo farmaco sperimentale progettato per impedire specificamente al recettore HER2 di unirsi ad altri recettori HER (EGFR/HER1, HER2, HER3, HER4). Interferendo con la capacità dell'HER2 di collaborare con altri recettori della famiglia HER, pertuzumab blocca la segnalazione cellulare, favorendo in tal modo l'inibizione della crescita o la morte delle cellule tumorali.

In tutto il mondo, il tumore della mammella è la prima causa di morte per cancro nel mondo tra le donne al di sotto dei 55 anni, e vengono diagnosticati più di un milione di nuovi casi all’anno. Nel 2005 un rapporto dell’Oms ha rilevato 502.000 morti in tutto il mondo. Il tumore al seno è il secondo tumore più comune; l’8-9% di tutte le donne viene colpito da questa patologia. In Italia, la diagnosi di tumore della mammella interessa circa 450.000 donne, con circa 37.000 nuovi casi ogni anno. La malattia è responsabile di 8.000 decessi all’anno.

Lo studio CLEOPATRA

CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III. Lo studio ha valutato il profilo di efficacia e di sicurezza di pertuzumab in associazione con trastuzumab e docetaxel rispetto a quello di trastuzumab più sola chemioterapia in 808 pazienti affetti da mBC HER2-positivo non precedentemente trattato.

I pazienti inseriti nel braccio con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia sono stati trattati con:
• Pertuzumab, dose di carico da 840 mg seguita da 420 mg ogni tre settimane
• Trastuzumab, dose di carico da 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane
• Docetaxel 75-100 mg/m2 ogni tre settimane per sei cicli o fino a progressione della malattia

I pazienti inseriti nel braccio con trastuzumab e chemioterapia sono stati trattati con:
• Trastuzumab, dose di carico da 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane
• Docetaxel 75-100 mg/m2 ogni tre settimane per sei cicli o fino a progressione della malattia

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari erano rappresentati da: sopravvivenza globale (OS), PFS secondo la valutazione dello sperimentatore, profilo di sicurezza, tasso di risposta totale (ORR), durata della risposta, tempo alla progressione dei sintomi e correlazione dei biomarcatori con l’outcome clinico.


José Baselga, Javier Cortés, Sung-Bae Kim Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer Nejm DOI: 10.1056/NEJMoa1113216
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Protocollo dello studio