Uno studio appena presentato alla quinta IMPAKT Breast Cancer Conference, a Bruxelles, ha dimostrato che l’aggiunta di everolimus al trattamento neoadiuvante con trastuzumab si associa a un miglioramento (non significativo) delle percentuali di risposta clinica in alcune pazienti con un carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo.

Tuttavia, l’esito dello studio, che puntava anche a identificare i biomarker predittivi di risposta al trattamento, ha lasciato in un certo senso perplessi gli sperimentatori, perché suggerisce che il vantaggio dell’aggiunta di everolimus si ottiene indipendentemente dalle vie molecolari che si pensava fossero coinvolte nella risposta.

Presentando il lavoro, Mario Campone, dell’Institut cancerologie de l'Ouest di Nantes, ha spiegato che in molti casi, dopo una risposta iniziale, le pazienti sviluppano resistenza a trastuzumab e che, negli studi preclinici, l’inibitore di mTOR everolimus ha dimostrato la capacità di superare la resistenza all’anticorpo, ma non si sa ancora quali siano i meccanismi alla base di tale capacità.
.
“La resistenza a trastuzumab può derivare da diverse alterazioni molecolari che si verificano a vari livelli degli effettori a valle nel pathway PI3K/AKT, il cui effetto è in tutti i casi il mantenimento della trasduzione del segnale” ha spiegato Campone. "Pertanto, l'utilizzo di everolimus per inibire mTOR, uno dei principali effettori di tale percorso, può ripristinare la sensibilità al trastuzumab. In un modello pre-clinico, everolimus ha mostrato anche di superare la resistenza trastuzumab causata da una sovraregolazione dell'espressione di IGF-1R, un pathway di segnalazione alternativo, che consente all’IGF-1 di promuovere la crescita e la proliferazione cellulare.".

Al congresso, il gruppo di Campone ha presentato i primi risultati relativi all’efficacia dell’aggiunta di everolimus a trastuzumab in fase neoadiuvante e l'analisi su sette biomarcatori potenzialmente predittii di risposta al trattamento in un gruppo di 82 pazienti con un tumore al seno resecabile in stadio iniziale che sovraesprimeva  il recettore tirosin chinasico HER2.

Le partecipanti sono state trattate in rapporto 1:1 con everolimus 10 mg/die più trastuzumab (carico di 4 mg/kg seguito da 2 mg/kg/settimana) oppure con il solo trastuzumab per 6 settimane prima dell’intervento chirurgico.

Nelle 80 pazienti valutabili (40 per braccio), la percentuale di risposta clinica è stata del 45% nel gruppo trattato con la combinazione contro 35% nel gruppo trattato con il solo trastuzumab, mentre la percentuale di risposta patologica è stata rispettivamente del 47,5% contro 43,5%.

"La conclusione, per quanto riguarda la pratica clinica, è che l'aggiunta di everolimus al trastuzumab sembra migliorare la percentuale di risposta clinica, ma non quella di risposta patologica" ha detto Campone.

Il professore e il suo gruppo hanno anche studiato un gruppo di sette marcatori molecolari per vedere se potessero essere usati per prevedere quali pazienti rispondono alla combinazione di everolimus e trastuzumab. I biomarker in questione erano p4EBP1, PS6, eIF4E, Ki67, pAKT, LKB1, e caspasi 3, tutti coinvolti in pathway che portano all’attivazione di mTOR.

Campone ha spiegato che nessuno di questi biomarcatori si è dimostrato in grado di predire quali pazienti avrebbero ottenuto un vantaggio dalla combinazione dei due farmaci. "Sembra che la combinazione di everolimus e trastuzumab sia efficace indipendentemente dall’attivazione della via PI3K/AKT/mTOR e senza alcun effetto anti-proliferativo e pro-apoptotico” ha detto il ricercatore.

Lo studio fornisce un'importante conferma del beneficio dell'aggiunta di everolimus in questo setting clinico, ha commentato Christoph Zielinski, dell’Università di Vienna. “Si tratta di uno studio piuttosto piccolo, con un numero limitato di pazienti, ma mostra inequivocabilmente che l'aggiunta di everolimus a trastuzumab porta a un aumento della risposta clinica nel carcinoma mammario che sovraesprime HER2 rispetto al solo trastuzumab" ha detto Zielinski.

Inoltre, ha aggiunto l’esperto, “lo studio contribuisce a muoversi in una direzione in cui colpire diversi bersagli  molecolari (come in questo caso con trastuzumab e everolimus) permette di ottenere risultati migliori, interferendo con diversi meccanismi di regolazione della crescita cellulare, ma anche evitando la resistenza al trattamento, che continua ad essere una sfida importante nel trattamento del cancro".

M. Campone, et al. Predictive value of akt/mtor pathway immunohistochemical (ihc) biomarkers for response to preoperative trastuzumab (t) vs trastuzumab + everolimus (t + e) in patients (pts) with early breast cancer (bc): unicancer radher trial results
leggi


Alessandra Terzaghi