Ca al seno iniziale HR+/HER2-, chemio evitabile 7 volte su 10. #ASCO2108

La chemioterapia adiuvante non č necessaria per la maggior parte delle donne che hanno un tumore al seno in stadio iniziale con recettori ormonali positivi ed HER2-negativo (HR+/HER2-), la forma pił comune della malattia. Questo risultato, a detta di molti "straordinario", arriva dallo studio di fase III TAILORx (Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment), uno dei lavori pił importanti presentati a Chicago al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e i cui risultati, secondo gli esperti, sono destinati a cambiare la pratica clinica.

La chemioterapia adiuvante non è necessaria per la maggior parte delle donne che hanno un tumore al seno in stadio iniziale con recettori ormonali positivi ed HER2-negativo (HR+/HER2-), la forma più comune della malattia.

Questo risultato, a detta di molti “straordinario”, arriva dallo studio di fase III TAILORx (Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment), uno dei lavori più importanti presentati a Chicago al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e i cui risultati, secondo gli esperti, sono destinati a cambiare la pratica clinica.

Lo studio, che ha convolto più di 10mila donne e ha utilizzato un test (Oncotype Dx) in grado di valutare il rischio di recidiva a 10 anni in base all’espressione nel tumore di 21 geni, è stato presentato durante la sessione plenaria e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine, ed è anche il trial più ampio mai condotto finora sulla terapia adiuvante per il cancro al seno.

Secondo gli esperti, quest’applicazione del test Oncotype Dx nella pratica clinica avrà un impatto immediato nella popolazione di pazienti studiata e consentirà di risparmiare la chemioterapia adiuvante e i suoi effetti collaterali a circa il 70% delle donne. Ciò significa che in Italia, per esempio, circa 3mila pazienti all'anno potrebbero evitare la chemio.

Lo studio TAILORx, infatti, non ha mostrato differenze significative in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) fra la sola terapia endocrina adiuvante e la terapia endocrina più la chemioterapia nelle pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale HR+/HER2- che avevano un rischio intermedio di recidiva a distanza in base al punteggio del test Oncotype DX.

In questo gruppo di donne sola terapia endocrina si è dimostrata statisticamente non inferiore alla terapia endocrina più la chemio (HR 1,08; IC al 95% 0,94-1,24; P = 0,26) centrando così l'endpoint primario dello studio.

Il beneficio era incerto nelle donne a rischio intermedio di recidiva
"Questi sono dati molto importanti perché il cancro al seno HR+/HER2- è la forma più comune negli Stati Uniti e negli altri Paesi sviluppati, e la decisione più difficile che dobbiamo prendere con queste pazienti è se raccomandare o meno la chemioterapia adiuvante, con i suoi possibili benefici, ma anche con tutti i suoi effetti collaterali" ha commentato l'esperto dell’ASCO Harold A. Burstein, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, dopo la presentazione dei risultati.

"Ciò che mostrano i dati forniti oggi da questo grosso studio sponsorizzato dal National Cancer Institute è che alla stragrande maggioranza delle donne sottoposte a questo test possiamo dire, in tutta sicurezza, che non hanno bisogno della chemioterapia" ha aggiunto l’oncologo.

“Il tumore al seno HR+/HER2- con linfonodi negativi rappresenta fino al 50% dei casi di tumore al seno, ma fino al 30% delle donne con questa forma generalmente ha una recidiva entro 10 anni” ha spiegato il primo firmatario dello studio Joseph A. Sparano, dell’Albert Einstein Cancer Center e del Montefiore Health System di New York, nonché vice-presidente dell’ECOG-ACRIN Cancer Research Group.

Sebbene per queste pazienti sia raccomandata la chemioterapia adiuvante, il beneficio assoluto in genere è modesto, dell'ordine del 3-5%. “Questo fa sì che molte di esse siano sovratrattate, perché la sola terapia ormonale sarebbe sufficiente” ha sottolineato l'autore.

Oncotype DX è un test basato sulla valutazione dell’espressione nel tumore di 21 geni, che misura con un punteggio da 0 a 100 il rischio di recidiva a 10 anni e aiuta a predire quali donne necessitano dalla chemioterapia.

Le pazienti con un punteggio elevato (compreso tra 26 e 100) sono considerate ad alto rischio di recidiva e quindi in grado di beneficiare della chemioterapia in aggiunta alla terapia endocrina, mentre quelle con punteggio basso (0-10) sono ritenute a rischio molto basso di recidiva a distanza, per cui traggono un beneficio minimo o nullo dall’aggiunta della chemio adiuvante.

Tuttavia, ha spiegato Sparano, finora non era chiaro se la chemioterapia fosse in grado di ridurre il rischio di recidiva nelle pazienti con un punteggio del test intermedio fra questi due estremi (11-25). Ed è proprio questo che si è cercato di scoprire nello studio TAILORx.

Nessun beneficio della chemio in circa il 70% delle donne
TAILORx è uno studio multicentrico di fase III randomizzato, di non inferiorità, che ha coinvolto 10.273 donne con un carcinoma mammario HR+/HER2- con linfonodi ascellari negativi, arruolate fra l’aprile 2006 e l’ottobre 2010 in oltre 1100 centri di sei Paesi, distribuiti in quattro continenti.

Le partecipanti sono state assegnate a quattro bracci diversi sulla base del punteggio del test Oncotype Dx. Quelle con un punteggio basso (1629 pazienti valutabili) sono state assegnate al braccio A e trattate solo la terapia endocrina, mentre quelle con un punteggio alto (1389 pazienti valutabili) sono state arruolate nel braccio D e trattate con la terapia endocrina più la chemioterapia adiuvante standard.

Le 6711 donne valutabili con un punteggio medio sono state assegnate in parti all’incirca uguali al trattamento con la sola terapia endocrina o la terapia endocrina più la chemioterapia (bracci B e C)

Sparano ha spiegato che originariamente era considerato intermedio un punteggio compreso fra 18 a 30, ma il range è stato poi modificato, portandolo da 11 a 25, per tenere conto dell'esclusione di pazienti ad alto rischio con malattia HER2+ e per minimizzare le possibilità di sottotrattamento.

Inoltre, ha sottolineato l’autore, TAILORx è uno studio prospettico che riflette gli attuali standard di chemioterapia e terapia endocrina. Burstein ha aggiunto che gli studi precedenti in cui si era impiegato il test Oncotype Dx si erano basati su standard di chemioterapia più vecchi. I risultati di TAILORx aiutano, invece, a convalidare il ruolo della terapia endocrina adiuvante con o senza la chemioterapia nel contesto dei regimi chemioterapici moderni.

L'età mediana delle partecipanti era di 55 anni e il 33% non aveva più di 50 anni. Più della metà (57%) aveva una malattia di grado intermedio e il 63% aveva un tumore di 1-2 cm.

Al momento dell’analisi finale, con un follow-up mediano di 90 mesi, gli autori avevano registrato 836 eventi (recidiva a distanza invasiva, secondo tumore primario o decesso), di cui 338 (40,4%) erano recidive del tumore al seno come primo evento, 199 delle quali (il 23,8% del totale) erano recidive a distanza.

Complessivamente, la sola terapia endocrina non si è rivelata inferiore alla terapia endocrina più la chemioterapia in termini di rischio di recidiva invasiva, secondo tumore primario o decesso (HR 1,08; IC al 95% 0,94-1,24; P = 0,26).

Inoltre, la terapia endocrina da sola si è dimostrata non inferiore alla sua combinazione con la chemio anche per altri endpoint tra cui la libertà da recidiva di cancro al seno a distanza (HR 1,10; P = 0,48), la libertà da recidiva di cancro al seno a distanza o loco-regionale (HR 1,11; P = 0,33) e la sopravvivenza globale (HR 0,99; P = 0,89).

A 9 anni, la percentuale di sopravvivenza libera da malattia è risultata simile nei due gruppi (83,3% contro 84,3%), così come quella di recidiva a distanza (94,5% contro 95%), di intervallo libero da recidiva (92,2% contro 92,9%) e di sopravvivenza globale (93,9% contro 93,8%).

Qualche beneficio della chemio nelle donne under 50 con rischio tra 16 e 25
Tuttavia, la chemioterapia sembra aver offerto un qualche beneficio nelle pazienti di età non superiore ai 50 anni con un punteggio del test Oncotype Dx compreso fra 16 e 25.

"Un risultato molto importante è che in un'analisi esplorativa che abbiamo effettuato per assicurarsi che non ci fossero sottogruppi che potevano trarre qualche beneficio dalla chemioterapia, abbiamo trovato un'interazione tra età e punteggio del test" ha detto Sparano.

Tra le donne con meno di 50 anni, i ricercatori hanno trovato il 2% in meno di recidive a distanza tra quelle con punteggio da 16 a 20 e il 7% in meno tra quelle con punteggio da 21 a 25. "Questa informazione potrebbe indurre alcune donne che hanno un punteggio compreso in questo intervallo ad accettare la chemioterapia" ha affermato l’oncologo.

Lo studio TAILORx ha poi confermato ancora una volta che utilizzando il punteggio del test Oncotype Dx, le pazienti di qualsiasi età con un punteggio basso (0-10) (il 16% nel campione studiato) possono fare la sola terapia endocrina e tutte quelle con un punteggio elevato (26-100) (il 17% del campione) dovrebbero fare in aggiunta anche la chemioterapia.

Inoltre, secondo i risultati dello studio, possono evitare la chemio le donne di età non superiore ai 50 anni con un punteggio tra 11 e 15 ) (il 45% del campione), assieme a tutte quelle sopra i 50 con un punteggio da 11 a 25 (l’8% del campione).

"Questo studio da oggi in poi trasformerà la terapia e lo farà in meglio, perché migliaia di donne potranno evitare la chemio, con tutti i suoi effetti collaterali, pur continuando a raggiungere eccellenti risultati sul lungo periodo" ha affermato Burstein.

“Si potrà discutere sul da farsi per il piccolo gruppo di donne che hanno meno di 50 anni e punteggio intermedio compreso fra 21 e 25, nelle quali bisognerà decidere se c’è bisogno della chemioterapia o se un approccio ormonale alternativo, come la soppressione ovarica, potrebbe far raggiungere gli stessi obiettivi" ha proseguito l’esperto.

"L'obiettivo di questo studio non era solo quello di usare meno trattamenti, ma anche di personalizzare il trattamento ... con l'idea di dire che alcune donne avranno bisogno di più di un tipo di terapia e meno di un'altra, e altre potranno essere sottoposte a un trattamento diverso in base alla biologia del loro trattamento. Perciò, questo è un giorno straordinario per i medici che si occupano di cancro al seno e per le donne che ne sono affette, perché questi dati straordinari ci permetteranno di personalizzare i trattamenti sulla base di una validissima validazione prospettica" ha concluso l’oncologo.

Positivo anche il commento di un esperto italiano, PierFranco Conte, professsore dell’Università di Padova, nonché Direttore della Divisione di Oncologia Medica 2 dell’Istituto Oncologico Veneto. “I risultati dello studio TAILORx hanno una grande rilevanza perché potranno indirizzare con chiarezza la pratica clinica e le linee guida sul trattamento adiuvante del tumore al seno” ha affermato il professore.

“Definire con maggiore precisione il beneficio della chemioterapia in un setting ampio come quello delle pazienti con un punteggio intermedio 11-25 nel test Oncotype Dx, che rappresentano circa i due terzi dei casi, è un passo avanti verso una sempre maggiore appropriatezza delle terapie, ma anche e soprattutto in termini di qualità di vita delle donne in trattamento” ha sottolineato Conte.

J.A. Sparano, et al. TAILORx: phase III trial of chemoendocrine therapy versus endocrine therapy alone in hormone receptor-positive, HER2-negative, node-negative breast cancer and an intermediate prognosis 21-gene recurrence score. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr LBA1).
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J.A. Sparano, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. New Engl J Med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1804710
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