L’aggiunta di acido zoledronico alla chemioterapia adiuvante sembra offrire un vantaggio in termini di recidive solo alle donne con un cancro al seno già in post-menopausa, stando ai risultati aggiornati di un trial internazionale, lo studio AZURE, presentati in occasione dell’International Conference on Cancer-Induced Bone Disease (CIBD), a Chicago, da Robert E. Coleman, dell’ Università di Sheffield, in Gran Bretagna.

Infatti, un’analisi dei sottogruppi dello studio ha evidenziato che le donne con cancro al seno in stadio II/III trattate con il bifosfonato in aggiunta alla chemio hanno ottenuto un miglioramento del 25% della sopravvivenza libera da malattia (DFS) invasiva rispetto a quelle del gruppo di controllo, trattate solo con la chemio più placebo. Al contrario, tutte le altre pazienti trattati con acido zoledronico ha mostrato un aumento del 15% del rischio di progressione, risultato tuttavia non significativo. L’assenza di beneficio nelle pazienti più giovani sembra essere dovuta a un aumento dell’incidenza di metastasi extra-scheletriche

Secondo Coleman, qti risultati non giustificano l’uso di routine dell’acido zoledronico nelle pazienti non selezionate con un carcinoma mammario in stadio precoce, ma suggeriscono un possibile ruolo del bifosfonato in quelle in post-menopausa.

"L'eterogeneità degli effetti del trattamento in base allo stato menopausale per meriti extra-scheletrici ricorrenza tassi di un ulteriore studio sui meccanismi alla base e solleva la possibilità che l'inibizione del ciclo vizioso [della malattia ossea] potrebbe non essere sempre vantaggioso."

Diversi studi preclinici hanno suggerito che i bifosfonati possono prevenire o ritardare lo sviluppo di metastasi ossee forse in sinergia con la chemioterapia citotossica. Inoltre, alcuni trial clinici su donne con un carcinoma mammario in fase iniziale hanno evidenziato che questi agenti possono ridurre il rischio di recidiva e di morte.

Sulla base di questo razionale, gli autori dello studio AZURE, un trial multicentrico randomizzato condotto in Europa e Australia, hanno deciso di testare i possibili benefici dell’aggiunta di acido zoledronico alla chemio adiuvante in donne con cancro al seno in stadio II o III. Per farlo, hanno arruolato 3.360 pazienti e le hanno sottoposte alla chemioterapia adiuvante standard, con o senza il bifosfonato.

Il follow-up è stato di 5 anni e l'outcome primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS). La prima analisi dei risultati (pubblicata quest’anno sul New England Journal of Medicine) ha mostrato una DFS identica nei due gruppi di trattamento (77%). Un'analisi preliminare ha però suggerito anche un’eterogeneità di risposta al bifosfonato in funzione dello stato menopausale delle pazienti. Coleman ha ora presentato i risultati di un’analisi più dettagliata dei dati.

Le donne in premenopausa rappresentavano il 45% del campione, quelle in menopausa da non più di 5 cinque anni il 15% e quelle che in menopausa da più di 5 anni il 31%. Lo stato menopausale era invece sconosciuto nel restante 9-10% delle pazienti.

Non vi erano differenze significative tra i due gruppi di trattamento rispetto al tipo di chemioterapia adiuvante utilizzato (antracicline nel 98% dei casi, taxani nel 24%), alla frequenza di terapia neoadiuvante (6,5%) o alla percentuale di pazienti trattate sia la terapia ormonale sia con la chemioterapia citotossica (74%).

Dalla prima analisi è emerso un hazard ratio di recidiva di 0,85 a favore di acido zoledronico, ma non significativo (P = 0,07). Anche l'analisi per sottogruppi pre-specificati non ha anche evidenziato alcun effetto significativo del bisfosfonato, con una sola eccezione: lo stato menopausale delle donne (P = 0,0049).

L’esame più approfondito dei dati ha mostrato che il beneficio del bifosfonato era limitato al sottogruppo di 1.041 donne già in menopausa da più di 5 anni, nelle quali l’aggiunta di acido alla chemio si è associata a un riduzione del 25% del rischio di recidiva (HR 0,75; P = 0,02). Nello stesso sottogruppo si è visto un beneficio simile anche in termini di sopravvivenza (HR 0,74; P = 0,04).

In tutte le altre pazienti si è invece evidenziato un trend verso un aumento del rischio di recidiva aggiungendo l’acido zoledronico (HR 1,15, p = 0,11). La mancanza di beneficio nelle donne più giovani sembra dipendere dalla comparsa di metastasi in sedi diverse dall’osso. Coleman ha sottolineato in un'intervista che i risultati provengono, comunque, da un'analisi per sottogruppi, per quanto prevista dal protocollo; secondo l’autore, dunque, sarebbe ora necessario uno studio prospettico per convalidare o confutare la tesi che il trattamento con i bifosfonati possa in qualche modo contribuire allo sviluppo di metastasi extra-scheletriche.

R.E. Coleman, et al. Is inhibiting the 'vicious cycle' always beneficial? Discordant treatment effects by menopausal status on extra-skeletal recurrence in the AZURE (BIG01/04) Trial. CIBD 2011; abstract S29.