L’aggiunta dell’inibitore delle tirosinchinasi dasatinib alla terapia standard con l’inibitore dell'aromatasi letrozolo ha raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo letrozolo in un gruppo di donne con un cancro al seno metastatico HER2-negativo e positivo ai recettori ormonali. La PFS era un endpoint secondario esplorativo di uno studio randomizzato non comparativo di fase II presentato di recente all’ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium.

"Questi risultati suggeriscono che dasatinib può inibire la comparsa di resistenza acquisita alla terapia con inibitori dell'aromatasi" ha riferito il primo autore Devchand Paul, del US Oncology e Rocky Mountain Cancer Center di Denver, Colorado.

Dasatinib è attualmente approvato sia in Europa sia negli Stati Uniti per il trattamento della leucemia mieloide cronica. Il farmaco inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Le SRC sono tirosina chinasi non recettoriali per le quali sono emerse di recente evidenze di un coinvolgimento nelle metastasi ossee del cancro al seno.

"SRC regola il turnover osseo mediato dagli osteoclasti" ha spiegato Paul. "Diversi studi hanno dimostrato che questa tirosin chinasi è importante per consentire la comunicazione tra recettore dell’estrogeno con la famiglia dell’HER2 e altre vie di trasduzione del segnale che coinvolgono fattori di crescita, così come altri recettori degli ormoni steroidei, tra cui il recettore degli androgeni, comunicazione che porta all'attivazione dei pathway della MAP chinasi e della PI3 chinasi, e, in ultima analisi, a un effetto sulla trascrizione, la sintesi del DNA, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali".

L’autore ha poi aggiunto che è stato dimostrato in precedenza che la combinazione di tamoxifene e dasatinib inibisce la crescita del tumori al seno resistenti alla terapia endocrina.

Per lo studio gli autori hanno arruolato 120 donne in post-menopausa con un cancro alla mammella recidivato localmente o metastatico, HER2-negativo e positivo ai recettori ormonali e ne hanno assegnate 63 al trattamento con il solo letrozolo 2,5 mg/die e 57 a letrozolo 2,5 mg/die più dasatinib 100 mg/die. Alle donne del gruppo solo letrozolo che andavano in progressione era consentito fare un crossover al gruppo trattato con la combinazione. Il 26% ha richiesto una riduzione della dose di dasatinib.

L'intervallo mediano libero da malattia al basale era di 76 mesi nel braccio letrozolo/dasatinib e 77 mesi nel braccio solo letrozolo. Inoltre, il 42% delle pazienti assegnate alla combinazione letrozolo/dasatinib e il 32% di quelle assegnati al solo letrozolo erano in stadio 4 al momento della diagnosi iniziale. Circa il 50% delle partecipanti era naïve alla chemioterapia e circa il 40% era già stato trattato con tamoxifene in precedenza. Il 10% aveva già fatto in precedenza una terapia adiuvante con inibitori dell'aromatasi, mentre il 60% nel braccio letrozolo/dasatinib e il 49% nel braccio letrozolo erano naïve alla terapia endocrina.

L'endpoint primario era la percentuale di beneficio clinico, definito come l’insieme delle risposte complete più le risposte parziali più le stabilizzazioni della malattia stabile per 6 o più mesi.

L'aggiunta di dasatinib a letrozolo non ha aumentato la percentuale di beneficio clinico rispetto al solo letrozolo (71% contro 66%, rispettivamente) e 35 pazienti sono passate al gruppo dasatinib più letrozolo perché andate in progressione; in questo gruppo la percentuale di beneficio clinico è risultata del 23%.

In base all’analisi intent- to-treat  la combinazione dei due farmaci ha, tuttavia, portato a un miglioramento della PFS, da una mediana di 9,9 mesi a 20,1 mesi, con un hazard ratio calcolato pari a 0,69, che però è solo esplorativo, data la natura dello studio, non comparativo, a gruppi paralleli e di fase II.

"La speranza è che dasatinib possa forse nel setting adiuvante ritardare la comparsa di resistenza” ha detto Paul.

La combinazione dasatinib/letrozolo è stata generalmente ben tollerata. Gli eventi avversi di grado 2 o 3 che si sono verificati sono ben noti e sono le tossicità attese da dasatinib" ha riferito l’autore. Le tossicità di grado 2 o 3 osservate in circa il 10% dei pazienti sono state rash, affaticamento, edema, neutropenia e nausea.

Circa un terzo delle pazienti in entrambi i gruppi aveva un T-score basale inferiore a -1,5 nel sito con la peggiore osteopenia e le pazienti che alla fine dello studio avevano un T-score inferiore a -1,5  sono risultate meno numerose nel braccio dasatinib/letrozolo che non nel braccio solo letrozolo (14% contro 32%, rispettivamente). Circa un terzo delle pazienti in ogni braccio sono state trattate con un bisfosfonato.

D. Paul, et al. Letrozole plus dasatinib improves progression-free survival (PFS) in hormone receptor-positive, HER2-negative postmenopausal metastatic breast cancer (MBC) patients receiving first-line aromatase inhibitor therapy. San Antonio Breast Cancer Symposium 2013; abstract S3-07.