Una combinazione di anastrozolo e fulvestrant si è dimostrata in grado di ritardare la progressione e migliorare la sopravvivenza rispetto al solo anastrozolo nelle donne in postmenopausa con un carcinoma mammario metastatico, positivo ai recettori ormonali, in uno studio di fase III appena pubblicato sul New England Journal of Medicine e coordinato da Gabriel N. Hortobagyi, dell’M.D. Anderson Cancer Center, di Houston.

In questo studio, controllato e randomizzato, ma in aperto, la combinazione ha anche aumentato la sopravvivenza globale rispetto alla monoterapia con anastrozolo o una terapia sequenziale con anastrozolo seguito da fulvestrant.
Gli eventi avversi sono risultati più frequenti nel braccio trattato con la combinazione, ma senza una differenza significativa tra i diversi bracci di trattamento.

La combinazione, spiegano gli autori per illustrare il razionale del lavoro, sfrutta la diversa attività sugli estrogeni dei due farmaci: l’anastrozolo è un inibitore selettivo dell'aromatasi che abbassa il livello degli estrogeni nel corpo bloccando la sintesi dell'ormone, mentre fulvestrant è un analogo dell’estradiolo che si lega ai recettori degli estrogeni e accelerane la degradazione. Presi insieme, hanno ipotizzato i ricercatori, i due farmaci dovrebbero essere più efficaci del solo anastrozolo.

Per testare la validità della loro ipotesi, hanno analizzato i risultati relativi a 694 donne in postmenopausa con un tumore al seno metastatico positivo ai recettori ormonali, assegnate inizialmente al trattamento con anastrozolo per via orale una volta al giorno o con la combinazione di anastrozolo e iniezioni di fulvestrant una volta al mese.

Quando la malattia è progredita, le donne del gruppo anastrozolo sono state incoraggiate a passare al trattamento con fulvestrant. Complessivamente, il 41% delle donne che avevano iniziato la monoterapia con anastrozolo sono passate all’altro farmaco durante il trial.
L'endpoint p
rimario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo alla progressione della malattia o al decesso per qualsiasi causa, mentre la sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario.
In tutto, 565 donne sono andate in progressione o sono decedute durante lo studio, di cui 297 nel gruppo gruppo anastrozolo e 268 in quello trattato con la combinazione anastrozolo-fulvestrant.

La mediana della PFS è stata di 13,5 mesi nel gruppo trattato con il solo anastrozolo contro 15 mesi nel gruppo che ha ricevuto la combinazione (hazard ratio di progressione o decesso con la combinazione 0,80; IC al 95% 0,68-0,94; P = 0,007).
Anche l’OS mediana è stata superiore nel gruppo trattato con l'associazione rispetto a quello sottoposto alla monoterapia: 47,7 mesi contro 41,3 mesi (hazard ratio di decesso 0,81; IC al 95% 0,65-1,00; P = 0,049).
Per entrambi gli endpoint, il vantaggio si è manifestato solo dopo circa un anno, hanno osservato gli autori. Per esempio, le percentuali di PFS a un anno erano del 57% con la terapia combinata e del 56% con il solo anastrozolo, dunque molto simili tra i due gruppi, mentre quelle a 3 anni sono risultate rispettivamente del 25% e 16%.

Inoltre, la combinazione è risultata in genere più efficace rispetto al solo anastrozolo in tutti i sottogruppi senza interazioni significative.
Gli autori hanno analizzato i dati anche stratificando le pazienti a seconda che avessero già fatto o meno in precedenza un trattamento con tamoxifene. Per le 414 donne (il 59,7%) che non avevano già preso il SERM, sia la PFS sia l’OS sono risultate significativamente migliori con la combinazione che con anastrozolo in monoterapia. In questo sottogruppo, la PFS mediana è stata di 12,6 mesi con il solo anastrozolo e 17 mesi con la combinazione (HR, 0,74; P = 0,006) e anche l’OS è risultata significativamente superiore nel secondo caso (HR 0,74; P = 0,04).

Tuttavia, per le donne già trattate in precedenza con tamoxifene, la combinazione non si è dimostrata significativamente superiore alla monoterapia con l’inibitore dell’aromatasi, né sul fronte della PFS né su quello dell’OS. In questo sottogruppo, la mediana della PFS è stata, infatti, di 14,1 mesi con anastrozolo e 13,5 mesi con la combinazione dei due farmaci (HR, 0,89; P = 0,37).
Le due strategie terapeutiche hanno mostrato un profilo di sicurezza abbastanza simile e le percentuali di tossicità di grado da 3 a 5 non sono risultate significativamente diverse nei due gruppi. Infatti, le pazienti che hanno manifestato effetti tossici di grado 3 o superiore sono state 42 nel braccio anastrozolo e 51 in quello trattato con la terapia di combinazione, ma la differenza non era statisticamente significativa.

Gli autori concludono quindi che la combinazione di anastrozolo e fluvestrant è superiore al solo anastrozolo, o all’assunzione sequenziale di anastrozolo seguito da fulvestrant, per rallentare la progressione nel cancro al seno metastatico positivo ai recettori ormonali, nonostante la dose utilizzata di fulvestrant in questo studio fosse inferirore a quella standard attuale.
Hortobagyi e i suoi collaboratori fanno notare nella discussione che i lavori precedente non avevano mostrato un beneficio così consistente per le combinazioni di modulatori ormonali somministrati in concomitanza e avevano suggerito che fosse necessario fare uno studio di confronto nel setting adiuvante tra fulvestrant e un inibitore dell'aromatasi.
Da notare che i risultati dello studio erano stati presentati inizialmente al San Antonio Breast Cancer Symposium del 2011 e in quello occasione una delle autrici, Kathy Albain, del Loyola University Medical Center di Chicago, aveva detto che “probabilmente avrebbero portato a cambiare lo standard terapeutico”.

R.S. Mehta, et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;367:435-444
leggi