Nelle donne over 60 alle quali viene diagnosticato un tumore al seno di piccole dimensioni (non oltre i 10 mm di diametro) e in fase iniziale ormono-sensibile, non c’è bisogno di fare una terapia sistemica adiuvante. Anche senza terapia, infatti, queste pazienti non mostrano un aumento del rischio di mortalità e hanno un'aspettativa di vita normale, paragonabile a quella della popolazione generale di pari età. Lo si evince dai risultati di un ampio studio di coorte danese, pubblicato a fine agosto sul Journal of the National Cancer Institute.

Il lavoro, opera del Danish Breast Cancer Cooperative Group, evidenzia che il non aver fatto la terapia sistemica si è associato a un rischio di mortalità superiore del 32% in donne con cancro alla mammella positivo ai recettori ormonali e con linfonodi negativi seguite per 15 anni Unica eccezione: appunto, le pazienti ultrasessantenni con tumori di basso grado, più piccoli di 1 cm, nelle quali il rischio di mortalità è risultato comparabile a quello delle pazienti sane coetanee.
L’obiettivo dello studio era proprio quello di identificare i sottogruppi di pazienti in grado di beneficiare o meno della terapia endocrina adiuvante, anche in considerazione del graduale aumento delle indicazioni per tale terapia negli ultimi anni.

"Le pazienti che possono potenzialmente beneficiare di un trattamento sistemico adiuvante sono quelle in cui i tassi di mortalità sono più elevati rispetto a quelli della popolazione generale" scrivono Peer Christiansen, dell’Aarhus University Hospital, e i suoi collaboratori nelle conclusioni.
Lo studio danese sembra identificare come gruppo a rischio, e quindi candidabile al trattamento, quello delle pazienti con tumori di diametro compreso tra gli 11 e i 20 mm e di età tra i 35 e i 59 anni, indipendentemente dalle dimensioni tumorali. Tuttavia, abbiamo identificato un gruppo a basso rischio, con tassi di mortalità paragonabile alla popolazione generale".

Nel 2009, un gruppo di esperti riuniti in occasione dell’International Breast Cancer Conference di St. Gallen, in Svizzera, aveva invece raccomandato la terapia endocrina adiuvante per quasi tutti le pazienti con tumori al seno ormono-sensibili. Un’indicazione, questa, scaturita anche dai risultati di una metanalisi del Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), pubblicata nel 2005 su Lancet, dalla quale risultava una riduzione del 31% nel rischio annuale di recidiva nelle pazienti con tumori in stadio iniziale, positivi ai recettori ormonali, trattate in fase adiuvante con tamoxifene.

"Tuttavia, la mortalità è data dalla somma del rischio basale della paziente di morire di cancro al seno e quello d morire per altre cause" sottolineano gli autori nell’introduzione del lavoro. Perciò “un confronto tra i tassi di mortalità della popolazione colpita da cancro della mammella con quelli della popolazione generale femminile può consentire una migliore comprensione delle associazioni tra i tassi di mortalità e le diverse caratteristiche del tumore e della paziente”.
Christiansen e i suoi collaboratori hanno analizzato il database del Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG), che contiene i dati di quasi tutti le pazienti con cancro al seno trattate in conformità con le linee guida nazionali a partire dal 1977.

I ricercatori hanno limitato la loro ricerca alle pazienti a basso rischio, cioè, secondo il DBCG, quelle con linfonodi negativi e tumori al di sotto dei 50 mm di diametro, includendo anche donne di età tra i 35 e i 74 anni al momento dell'intervento, con tumori più piccoli di 20 mm, con tumori positivi ai recettori ormonali, sottoposte a mastectomia o a chirurgia conservativa più radioterapia, e con carcinoma duttale di grado 1 o carcinoma lobulare di grado 1-2.

Sono state identificate 3.197 pazienti incluse nel database tra l’1 novembre 1989 e il 30 aprile 2001 e non sottoposte ad alcuna terapia sistemica adiuvante. Per stimare il rischio di mortalità della coorte in studio, i ricercatori hanno calcolato i rapporti standardizzati di mortalità (SMR), basati sul confronto tra la mortalità osservata rispetto a quella prevista. Il numero atteso di decessi è stato determinato in base alla mortalità tra le donne di pari età nella popolazione generale.
Durante un follow-up mediano di 14,8 anni, si sono registrati 970 decessi nelle donne con carcinoma mammario, mentre le morti attese nella popolazione generale sarebbero state 737, valori che si traducono in un SMR pari a 1,32 (IC al 95% 1,24-1,40).

La mortalità è risultata più alta tra le donne con carcinoma mammario della fascia di età 35-39 anni (SMR 5,53, IC al 95% 3,11-8,95) e più bassa tra quelle di età compresa tra i 60 e i 64 anni (SMR 1,14, IC al 95% 0,98-1,32). Anche le dimensioni del tumore comprese tra gli 11 e i 20 mm sono risultate predittive di un aumento del rischio di mortalità (SMR 1,42; IC al 95% 1,31-1,53).

L'analisi multivariata ha identificato altri fattori predittivi indipendenti di rischio di mortalità, quali la giovane età al momento dell’intervento chirurgico (P < 0,001), un tumore di grandi dimensioni (P <0,001) e le caratteristiche istopatologiche (lobulare verso duttale, P = 0,0049).
Un’ulteriore analisi per sottogruppi ha evidenziato nelle pazienti più anziane con tumori piccoli di basso grado un rischio di mortalità sostanzialmente pari a quello della popolazione generale (SMR 1,02, IC al 95% 0,89-1,16). La coorte studiata comprendeva 1.403 donne ultrasessantenni e 1.151 pazienti con tumori al di sotto dei 10 mm di diametro.

Questo sottogruppo a basso rischio, sottolineano però Jennifer J. Griggs e Daniel F. Hayes, dell'Università del Michigan di Ann Arbor, nel loro editoriale di commento, rappresentava in questo campione una frazione molto piccola del numero complessivo pazienti con tumori positivi ai recettori ormonali e linfonodi negativi, e quindi una percentuale ancora più piccola della popolazione complessiva di donne con diagnosi di tumore al seno.

Ma questo non è l’unico limite dello studio. Tra gli altri, per esempio, la mancanza di informazioni sulle comorbilità delle pazienti analizzate e su caratteristiche chiave del tumore, come lo status dei recettori HER2. Inoltre, va detto che i test per la determinazione dei recettori ormonali sono cambiati nel corso degli anni, tanto che le donne incluse nello studio danese potrebbero non soddisfare gli attuali criteri di positività ai recettore per gli estrogeni, puntualizzano i due commentatori.
Perciò, concludono con cautela i due editorialisti, “in assenza dei risultati dei moderni test sui biomarker, sono poche le pazienti con carcinoma mammario invasivo nelle quali si può rinunciare tranquillamente alla terapia adiuvante".

Griggs ed  Hayes riconoscono peraltro che i risultati di questo studio sono coerenti con quelli di altri lavori da cui emerge che, sebbene efficaci nel ridurre il rischio di tumori ipsilaterali e controlaterali, la terapia endocrina adiuvante non riduce il rischio di mortalità nelle donne con tumori  molto piccoli, con linfonodi negativi e con recettori ormonali positivi, perché in questa popolazione il rischio di mortalità è già estremamente basso.

P. Christiansen, et al. Mortality rates among early-stage hormone receptor-positive breast cancer patients: A population-based cohort study in Denmark. J Natl Cancer Inst. 2011; doi:10.1093/jnci/djr299.
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