Un studio pubblicato su Cancer Cell, opera di un team della Cornell University di New York, dimostra in che modo il tumore al seno triplo negativo (TNBC), un tipo particolarmente aggressivo, si diffonde ad altre parti del corpo. I risultati potrebbero portare a nuove terapie in grado di curare il cancro al seno metastatico.

Il TNBC, che rappresenta circa dal 15 al 25% di tutti i tumori al seno, metastatizza facilmente e attualmente non esistono terapie specifiche per questo tumore approvate dalle agenzie regolatorie.

Un gruppo di ricercatori del Weill Cornell Medical College, della Cornell University di New York, ha identificato un microRNA (miRNA), chiamato miR-708, che è represso nel carcinoma mammario metastatico. L'espressione di questo miRNA in modelli murini di cancro al seno ha bloccato esplicitamente le metastasi, ma non ha influito sulla crescita del tumore primario. Lo studio dimostra quindi che miR-708 funziona normalmente come un inibitore della metastatizzazione.

"Questi esperimenti suggeriscono che miR-708 ha le potenzialità per essere impiegato come trattamento per le pazienti con un cancro al seno particolarmente ad alto rischio" ha detto il primo autore dello studio Vivek Mittal, professore associato di biologia cellulare e dello sviluppo al Weill Cornell Medical College, riferendosi alle pazienti con TNBC in cui il tumore ha metastatizzato.

Lo studio offre anche una teoria esplicativa del perché il TNBC sia più maligno rispetto ad altri tipi di cancro al seno. Utilizzando biopsie tumorali di pazienti con cancro al seno primario e metastatico, Mittal e i suoi colleghi hanno dimostrato che il miR-708 è presente in tutti i tipi di tumori mammari primari, ma non è espresso in quelli metastatici. Tuttavia, il miR-708 è risultato sottoespresso nel TNBC rispetto ad altri tipi di cancro al seno. "Pensiamo che il TNBC sia il più metastatico perché il tumore primario stesso può contenere più cellule metastatiche, simil-staminali” scrivono gli autori e in effetti alcuni studi precedenti suggeriscono che in effetti è così.

Il miR-708 normalmente agisce riducendo i livelli di calcio intracellulare, attivando di conseguenza il pathway ERK/FAK che diminuisce la capacità delle cellule di migrare e, quindi, di sviluppare metastasi. Quando il miR-708 è inibito, le cellule possono facilmente migrare e invadere altri organi. L’innalzamento dei livelli di calcio può innescare pathway migratori che aiutano le cellule tumorali a viaggiare verso altri organi e possono portare alla formazione di metastasi.

Quando i ricercatori hanno somministrato un miR-708 di sintesi in topi con TNBC primari, il miRNA è stato in grado di bloccare lo sviluppo di metastasi delle cellule del TNBC nei polmoni degli animali.
"La cosa sorprendente è che il miR-708 non influenza la crescita del tumore primario, ma influisce solo sulle metastasi, a suggerire un suo ruolo esclusivo solo nella metastatizzazione" ha detto Mittal. Mittel e la sua equipe hanno anche identificato il complesso proteico che inibisce l'espressione del miR-708. Il complesso agisce rimodellando alcune proteine al fine di silenziare epigeneticamente alcuni geni.

"La nostra scoperta è significativa", ha detto Mittal. "Poiché i miRNA del cancro al seno scoperti in precedenza influenzavano la crescita del tumore primario agendo sulla proliferazione e l'apoptosi, era difficile comprendere bene il loro ruolo dopo la diffusione metastatica".

Secondo Mittal, sono ora possibili due approcci terapeutici: uno è un approccio epigenetico che prevede l’inibizione di uno dei complessi che silenziano il miR-708; un altro è la somministrazione diretta del miR-708 utilizzando liposomi o nanoparticelle come veicoli.

L’miR-708 è stato identificato con un approccio di sequenziamento del miRNA di nuova generazione. Se si fosse utilizzato l’approccio basato su microarray, il miRNA miR-708 non sarebbe stato identificato, perché non era disponibile su nessuna delle piattaforme per microarray, ha spiegato Mittal. "Il nuovo metodo di sequenziamento del miRNA è potente e permette l’identificazione di miRNA nuovi e già noti". Il ricercatore ha poi aggiunto che bisogna ancora valutare se il miR-708 abbia un ruolo anche nelle metastasi di altri tipi di tumore.

Seongho Ryu, Kevin McDonnell, Hyejin Choi, Dingcheng Gao, Mary Hahn, Natasha Joshi, Sun-Mi Park, Raul Catena, Yoonkyung Do, Jacqueline Brazin, Linda T. Vahdat, Randi B. Silver, Vivek Mitta Suppression of miRNA-708 by Polycomb Group Promotes Metastases by Calcium-Induced Cell Migration Cancer Cell, Volume 23, Issue 1, 63-76, 14 January 2013 Copyright © 2013 Elsevier Inc. All rights reserved. 10.1016/j.ccr.2012.11.019
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