Sferrare un doppio attacco contro il recettore HER-2 sembra essere una strategia vincente per aumentare di molto le percentuali di risposta completa alla terapia neoadiuvante nel cancro al seno HER2-positivo. A evidenziarlo sono i risultati dello studio Neo-ALTTO, appena presentato al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), in Texas, appuntamento congressuale di punta per gli specialisti che si interessano di tumore alla mammella.

In questo trial, infatti, la combinazione di lapatinib (Tykerb, GlaxoSmithKline) e trastuzumab (Herceptin, Roche) si è rivelata superiore a ciascuno dei due agenti somministrati singolarmente nell'eradicazione del tumore prima della chirurgia. In particolare, l'aggiunta dei due farmaci alla chemioterapia neoadiuvante con paclitaxel ha portato a una percentuale di riposta patologica completa (definita come assenza di tumore invasivo nella mammella al momento dell'intervento) del 51,3% contro il 29,5% ottenuto aggiungendo il solo trastuzumab e il 24,7% con il solo lapatinib (p ≤ 0,0001).

"Il doppio blocco dell'HER2 è un concetto nuovo" ha spiegato il coordinatore del trial, lo spagnolo José Baselga, ora in forze al Massachusetts General Hospital di Boston. Un concetto che, secondo il ricercatore, potrebbe implicare un cambiamento radicale del modo di vedere questa terapia, anche alla luce di altri studi presentati a San Antonio.
Prima dello studio Neo-ALTTO, infatti, è stato presentato nella stessa sessione un altro studio in neoadiuvante che ha dato risultati simili con la combinazione trastuzumab più il nuovo agente pertuzumab.

Neo-ALTTO è uno studio randomizzato multicentrico e internazionale di fase III, in aperto, che ha coinvolto 455 donne con cancro al seno HER2-positivo invasivo, operabile e non metastatico. Le partecipanti sono state trattate con lapatinib (inizialmente alle dose di 1.500 mg/die, poi corretta a 700 mg/die a metà studio) o trastuzumab (4 mg/kg e poi 2 mg/kg) o la combinazione dei due farmaci per 18 settimane, insieme con paclitaxel 80 mg/m2 iniziato alla sesta settimana in tutti e tre i gruppi. Sono stati poi sottoposte all'intervento chirurgico e quindi ai trattamenti aggiuntivi.

L'associazione lapatinib-trastuzumab si è dimostrata superiore ai due agenti presi singolarmente anche riguardo all'endpoint secondario della percentuale di risposta obiettiva (clinica) al momento della chirurgia, che è risultata dell'80,3% con la combinazione, del 70,5% con il solo trastuzumab e del 74,0% con lapatinib (P = 0,049 per il confronto tra l'associazione e i singoli agenti).

L'effetto dei trattamenti in termini di risposta obiettiva si è osservato precocemente, già dopo 6 settimane e dunque prima dell'inizio della chemioterapia. In questo senso, lapatinib si è dimostrato superiore a trastuzumab (52,6% contro 30,2%; P < 0.001), ma la combinazione dei due è risultata ancora una volta più efficace (67,1%).

Il vantaggio della terapia combinata è risultato ancora più pronunciato nelle donne che presentavano tumori con recettori ormonali negativi.
Nel fase neoadiuvante non si sono manifestate disfunzioni cardiache importanti, ma si è osservata una tossicità elevata, ma gestibile, (rappresentata principalmente da diarrea e alterazioni delle transaminasi) nei bracci trattati con lapatinib.

Ora resta da vedere se questo nuovo approccio del doppio attacco contro HER2 sia in grado di tradursi in un beneficio clinico nel lungo periodo. Baselga ha fatto notare che studi in neoadiuvante come NOAH hanno indicato la validità della risposta patologica completa come surrogato della sopravvivenza libera da malattia e si è detto fiducioso che le alte percentuali di risposta ottenute nello studio Neo-ALTTO si tradurranno in un miglioramento degli outcome anche con un follow-up più lungo.

Non tutti, però, si sono detti d'accordo con lui. Edith Perez, per esempio, della Mayo Clinic di Jacksonville, in Florida, ha citato uno studio nel setting neoadiuvante in cui una differenza assoluta del 20% nella risposta patologica competa tra i due bracci di trattamento non si è poi tradotta in alcuna differenza di sopravvivenza globale a 5 anni.

Eric Winer, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha aggiunto che almeno per ora la risposta patologica competa non può ancora essere impiegata come surrogato per influenzare la pratica clinica o per l'approvazione di nuovi farmaci (o indicazioni) da parte dell'Fda. D'altro canto, ha sottolineato Winer, il non aver raggiunto una risposta completa non implica necessariamente che le pazienti non possano essere curate dopo la chirurgia.

Secondo Michael Untch, dell'Helios Clinic di Berlino, il cui gruppo ha condotto lo studio di combinazione con pertuzumab, questi risultati ottenuti in fase neoadiuvante potrebbero essere ora di stimolo per condurre ulteriori trial di questo tipo.

Su un punto, però, si sono trovati tutti d'accordo: la necessità di attendere i risultati dello studio ALTTO, che ha confrontato lapatinib e trastuzumab in monoterapia, la sequenza dei due e la loro combinazione nel setting adiuvante, per verificare quale sia la strategia più efficace per migliorare la sopravvivenza e ridurre le recidive. "Se questo trial darà lo stesso risultato di Neo-ALTTO" ha detto Perez "potremo davvero cambiare l'intero trattamento delle donne con tumore al seno".

Altra questione spinosa è quella dei costi della terapia combinata. A questo riguardo, Baselga ha detto che se si dimostrerà che questo approccio permette di salvare delle vite e di evitare ulteriori terapie, allora è ovvio che l'utilizzo della combinazione lapatinib-trastuzumab in fase neoadiuvante risulterà costo-efficace.

Baselga J, et al. First results of the NeoALTTO trial (BIG 01-06 / EGF 106903): A phase III, randomized, open label, neoadjuvant study of lapatinib, trastuzumab, and their combination plus paclitaxel in women with HER2-positive primary breast cancer SABCS 2010; Abstract 291.
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