L’inibitore delle tirosin chinasi cabozantinib ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e mostrato un profilo di sicurezza favorevole in pazienti con carcinoma midollare della tiroide positivo alla mutazione M918T del gene RET, progressivo e metastatico in uno studio di fase 3, lo studio EXAM, presentato all’International Thyroid Congress, a Lake Buena Vista, in Florida.

Nell’intero campione studiato si è ottenuto un miglioramento dell’OS di 5,5 mesi, non significativo, ma nel sottogruppo di pazienti portatori della mutazione RET-M918T trattati con cabozantinib l’outcome è stato di gran lunga migliore, con un’OS mediana superiore di 2 anni rispetto a quella dei pazienti trattati con un placebo (44 mesi contro 19).

Una precedente analisi dei dati dello studio aveva evidenziato un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con cabozantinib rispetto ai controlli. Al congresso americano, Steven I. Sherman, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, ha riportato i dati relativi all’OS, che era un endpoint secondario dello studio.

Sherman ha spiegato che cabozantinib combatte il tumore in tre modi diversi: inibisce le tirosin chinasi, i recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare e il RET mutato, ma lo studio EXAM non ha fornito alcun indizio circa l'esatto meccanismo con cui contrasta il carcinoma midollare della tiroide.

L’oncologo ha detto che potrebbe agire attraverso tutti e questi tre meccanismi noti, ma ha aggiunto che è possibile che questo tumore sia altamente dipendente dal VEGF per l'angiogenesi e che la sua inibizione sia l'elemento chiave. “I dati di questo studio non ci permettono di speculare su quale sia il meccanismo più importante" ha detto Sherman.

Lo studio EXAM, durato 2 anni, ha coinvolto 330 pazienti assegnati al trattamento con cabozantinib (140 mg al giorno) o placebo. Ai pazienti del gruppo di controllo che finivano in progressione non era consentito passare al trattamento col farmaco.

Quasi la metà del campione era già stata sottoposta in precedenza a una terapia, nel 21% dei casi con un inibitore delle tirosin chinasi. Circa la metà aveva mutazioni di RET; il 12% era RET-negativo e nel resto del campione lo status genomico era sconosciuto. La mutazione di RET predominante era M918T (74% dei casi). Le principali sedi di metastasi erano i linfonodi, il fegato, i polmoni e le ossa.

I primi risultati dello studio sono stati pubblicati nel 2013 sul Journal of Clinical Oncology.

La PFS è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato col farmaco rispetto al gruppo di controllo (11 mesi contro 4; HR 0,28; P ≤ 0,01). Il beneficio significativo in termini di rallentamento della progressione offerto da cabozantinib si è osservato indipendentemente dall’età, dal fatto che i pazienti fossero stati già trattati oppure naïve e dallo stato del gene RET.

Nell’analisi sull’OS, invece, cabozantinib non ha offerto un beneficio significativo rispetto al placebo (26,6 mesi contro 21,1; HR 0,85; IC al 95% 0,64-1,12; P = 0,24).

Il profilo delle mutazioni di RET era disponibile per il 65% dei pazienti della coorte complessiva. Di questi, il 79% era portatore di una mutazione di RET e il 21% no.

Il farmaco non ha conferito un beneficio significato in termini di OS a tutti i pazienti con mutazioni di RET. In questo sottogruppo, infatti, l’OS mediana è stata di 31,6 mesi contro 24,8 mesi con il placebo (HR 0,79; IC 95%, 0,54-1,17; P = 0,24). Tuttavia, in quelli con la mutazione M918T trattati con l’inibitore si è ottenuto un incremento mediano dell’OS di 25,4 mesi rispetto ai controlli (44,3 mesi contro 18,9; HR 0,6; IC al 95% 0,38-0,94; P = 0,026).

I sottogruppi di pazienti privi della mutazione M918T o di altre mutazioni di RET non hanno ottenuto invece un prolungamento dell’OS, anche se Sherman e i colleghi hanno osservato miglioramenti della PFS e del tasso di risposta obiettiva.

Inoltre, 16 pazienti erano portatori di mutazioni di RAS. In questo sottogruppo i ricercatori hanno osservato una tendenza verso un miglioramento dell’OS con cabozantinib rispetto al placebo, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa (HR 0,37; IC al 95% 0,1-1,42).

Nei pazienti assegnati al farmaco la durata mediana del trattamento è stata di 10,8 mesi contro 3,5 mesi nel gruppo placebo.

Gli eventi avversi gravi più comuni nel braccio trattato con cabozantinib sono stati polmonite (4,2%), embolia polmonare (3,3%), infiammazione delle mucose (2,8%), ipocalcemia (2,8%), ipertensione (2,3%) disfagia (2,3%), disidratazione (2,3%) e ascesso polmonare (2,3%).

"Questi dati offrono supporto al valore dei profili delle mutazioni somatiche per la selezione dei pazienti da sottoporre a terapie sistemiche" ha concluso Sherman.

Alessandra Terzaghi