Ca ovarico altamente pretrattato, alte percentuali di risposta con rucaparib

Oncologia-Ematologia

La maggior parte delle pazienti con un carcinoma ovarico di alto grado pesantemente pretrattate e con mutazioni somatiche o della linea germinale di BRCA hanno mostrato una risposta duratura all'inibitore di PARP rucaparib, stando ai risultati di un'analisi dei dati di due studi di fase II (lo studio 10 e lo studio ARIEL2) presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen..

La maggior parte delle pazienti con un carcinoma ovarico di alto grado pesantemente pretrattate e con mutazioni somatiche o della linea germinale di BRCA hanno mostrato una risposta duratura all'inibitore di PARP rucaparib, stando ai risultati di un’analisi dei dati di due studi di fase II (lo studio 10 e lo studio ARIEL2) presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen..

Nella coorte in cui è stata valutata l’efficacia, formata da 106 pazienti, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 10 mesi (range: da 0 a 22,1). In questa coorte, 50 donne non hanno mostrato alcuna progressione della malattia e al momento del cutoff dei dati non erano stati registrati decessi. Inoltre, 32 di queste 50 pazienti erano ancora in trattamento col farmaco, mentre 18 avevano interrotto la terapia per motivi diversi dalla progressione della malattia.

Con rucaparib, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST v1.1 valutata dagli sperimentatori è risultata del 53,8% (IC al 95% 43,6-63,5) e in 9 pazienti (l’8,5%) si è avuta una risposta completa confermata, in 48 (il 45,3%) si è osservata una risposta parziale e 36 (il 34%) hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia; soli 9 pazienti hanno mostrato una progressione della malattia e quattro non sono risultate valutabili. La durata mediana della risposta confermata valutata dagli sperimentatori è stata di 9,2 mesi (IC al 95% 6,6-11,7 mesi).

L'analisi per sottogruppi ha rivelato che la risposta è stata inferiore nelle pazienti refrattarie al platino, nelle quali l’ORR è stata pari allo 0%, e in quelle resistenti al platino, nelle quali l’ORR è risultata del 25% contro il 65,8% registrato nelle platino-sensibili.

"Circa il 14-18% dei tumori ovarici epiteliali è portatore di una mutazione della linea germinale di BRCA 1 o BRCA 2, e un ulteriore 5-7% di una mutazione somatica di BRCA " ha spiegato la prima autrice del lavoro, Rebecca Kristeleit, dello University College-London Cancer Institute.

L’analisi presentata dalla Kristeleit si riferisce, per quanto riguarda l’efficacia, ai dati combinati di 144 pazienti affette da un carcinoma ovarico di alto grado che avevano partecipato allo Studio 10 e allo studio ARIEL 2 su rucaparib, di cui 42 dello Studio 10 e 64 dello studio ARIEL 2. In entrambi i trial tutte le partecipanti avevano già fatto in precedenza almeno due regimi chemioterapici, tra cui due o più regimi a base di platino, e avevano mutazioni somatiche o della linea germinale di BRCA. L'analisi di sicurezza, invece, è stata effettuata utilizzando i dati di 62 pazienti dello Studio 10 e 315 dello studio ARIEL 2.

Tutti le partecipanti erano state sottoposte ad almeno una somministrazione di rucaparib 600 mg due volte al giorno in cicli di 21 o 28 giorni o fino alla progressione della malattia o all’interruzione dello studio.

Nell'analisi di efficacia, il 62,3% delle pazienti aveva  mutazioni di BRCA 1 e il 36,8% mutazioni di BRCA 2, che nell’83% dei casi erano della linea germinale, nel 12,3% somatiche e nel 4,7% di origine non definita. La maggior parte delle pazienti su cui è stata fatta l’analisi di efficacia (l’85,8%) e l’80,9% di quelle dell’analisi di sicurezza avevano un carcinoma ovarico epiteliale.

L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento è risultata del 95,5% e quella degli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 del 46,9%. Nel 58,6% delle pazienti si sono verificati eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento e il 44,3% ha avuto bisogno di una riduzione del dosaggio a causa di un evento avverso. In 9 donne (il 2,4%) gli eventi avversi hanno portato al decesso e 8 (il 2,1%) sono morte a causa della progressione della malattia.

Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati astenia/affaticamento (con un’incidenza del 10,9%), anemia (24,9%), nausea (5%), vomito (4%) e trombocitopenia (4,5%). Inoltre, nel 23,5% delle pazienti si è registrato un calo dell’emoglobina di grado 3 o 4 e rispettivamente nel 12,5% e 4,5% una riduzione di grado 3 o 4 dell’ALT e dell’AST.

"Rucaparib ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e la maggior parte degli eventi avversi è risultata gestibile con interruzioni del trattamento o cambiamenti del dosaggio" ha detto la Kristeleit, la quale ha anche riferito che sono già in corso due studi di verifica di fase III su pazienti con carcinoma ovarico di alto grado. "Nello studio ARIEL3 SI sta valutando rucaparib nel setting del mantenimento, mentre nell’ARIEL4 si sta valutando rucaparib rispetto alla chemioterapia standard". I dati dell’ARIEL3 sono attesi entro la fine del 2017.

L’azienda produttrice del farmaco, Clovis, ha già fatto domanda di approvazione accelerata di rucaparib alla Food and Drug Administration per il trattamento delle donne con carcinoma ovarico avanzato con BRCA mutato, già trattate con non meno di due chemioterapie. L'agenzia ha concesso lo status di revisione prioritaria e dovrebbe comunicare la sua decisione nel febbraio 2017, mentre la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio alla European Medicines Agency dovrebbe essere presentata entro la fine dell’anno.

R.S. Kristeleit, et al. Clinical activity of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor rucaparib in patients ( pts) with high-grade ovarian carcinoma (HGOC) and a BRCA mutation (BRCAmut): Analysis of pooled data from Study 10 ( parts 1, 2a, and 3) and ARIEL2 (parts 1 and 2). ESMO 2016; abstract 8560.