Nelle pazienti con un carcinoma della cervice uterina recidivato dopo la terapia di prima linea o metastatico, l’aggiunta del farmaco sperimentale cediranib alla chemioterapia potrebbe essere di beneficio. A evidenziarlo sono i risultati dello studio CIRCCa, un trial di fase II presentato al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), che si chiude oggi a Madrid.

La percentuale di donne che hanno ottenuto una riduzione del tumore è apparsa, infatti, superiore nelle donne trattate con la combinazione di cediranib più chemioterapia rispetto a quelle sottoposte solo alla chemio più un placebo (66% contro 42%). Inoltre, con cediranib si è osservato un aumento modesto, ma significativo, della sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana (35 settimane contro 30), mentre sembrano non esserci differenze significative in termini di sopravvivenza globale (OS) mediana.

In una conferenza stampa in cui sono stati presentati i risultati dello studio, il primo autore Paul Symonds, dell’Università di Leicester, ha spiegato che circa il 70% delle pazienti che scoprono di avere un tumore alla cervice uterina possono essere curate con un trattamento standard come la chirurgia, la chemio e la radioterapia. Tuttavia, quelle che recidivano o sviluppano metastasi hanno una prognosi molto sfavorevole. Dopo la chemioterapia convenzionale solo il 20-30% circa mostra un restringimento della massa tumorale e la sopravvivenza è di solito inferiore all’anno. In queste donne, ha aggiunto l’oncologo, un’angiogenesi tumorale elevata e la presenza di livelli elevati di VEGF sono fattori prognostici sfavorevoli.

Cediranib è un potente inibitore orale delle tirosin chinasi del recettore del VEGF. Il farmaco si è già dimostrato attivo nel carcinoma ovarico ricorrente, con risultati descritti come "innovativi" al congresso ESMO dello scorso anno. Tuttavia, i risultati di un trial di fase III sul cancro del colon-retto metastatico hanno indicato che cediranib è inferiore a bevacizumab e quelli di un altro studio di fase III sul glioblastoma sono stati deludenti.

Questo è il secondo studio recente a dimostrare il vantaggio dell’aggiunta di un farmaco antiangiogenico alla chemioterapia nel cancro del collo dell'utero, ha commentato Andrés Poveda, della Fundación Instituto Valenciano de Oncología di Valencia, in Spagna.

"Per due decenni, i progressi nel trattamento delle pazienti con un cancro all’utero avanzato sono stati pochi e lenti" ha affermato l’oncologo spagnolo. "Tra il 1989 e il 2009, le variazioni apportate ai regimi chemioterapici hanno comportato un aumento del tasso di sopravvivenza di soli 4 mesi".

Poi è arrivato bevacizumab, che è stata valutato anche per quest’indicazione. "Il primo studio in cui si è testato il biologico ha dato risultati spettacolari, mostrando un beneficio di sopravvivenza di 4 mesi, equivalente a quello ottenuto nei 20 anni precedenti" ha detto Poveda, che ha anche ricordato la recente approvazione dell’anticorpo nell’Unione europea e negli Stati Uniti per il trattamento del tumore dell’ovaio resistente alla chemioterapia a base di platino.

Sia bevacizumab sia cediranib sono farmaci antiangiogenici, ma "lavorano in modo differente", ha osservato Symonds. "Hanno lo stesso bersaglio, ma sono molto diversi." Cediranib è un inibitore orale delle tirosin-chinasi che ha come bersaglio i recettori 1, 2, e 3 del VEGF, mentre bevacizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore A del VEGF e si somministra per via endovenosa.

L’autore ha anche riferito che il suo team ha in programma di condurre un'analisi sulle singole pazienti per valutare gli outcome e i livelli di VEGF. "Valuteremo anche diversi biomarcatori. Vogliamo scoprire perché un numero significativo di donne vive molto più a lungo del previsto" ha anticipato l’oncologo.

Nello studio CIRCCa, Symonds e i colleghi hanno valutato 69 pazienti con un cancro della cervice uterina recidivante o metastatico. Di queste, il 13% aveva una recidiva locale, il 30% metastasi extra pelviche e il 57% entrambe. La maggior parte (l’83%) aveva già fatto un trattamento precedente e il 79% aveva completato sei cicli di chemioterapia.

Le partecipanti sono state trattate in rapporto 1:1 con carboplatino AUC5 più paclitaxel 175 mg/m2 tre volte alla settimana, per un massimo di sei cicli più cediranib 20 mg/die oppure placebo fino alla progressione della malattia e gli autori hanno misurato i livelli plasmatici di VEGFR-2 al basale e dopo 28 giorni di chemioterapia.

La PFS è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con cediranib che non nel gruppo di controllo (HR 0,61; IC all’80% 0,41-0,89; P = 0,046), mentre l’OS mediana è risultata numericamente superiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo cediranib (63 settimane contro 59; hazard ratio 0,93; P = 0,401), ma la differenza non è statisticamente significativa.

Dopo un mese in trattamento, invece, la riduzione rispetto al basale dei livelli di VEGFR-2 livelli è risultata maggiore nel gruppo trattato con l’inibitore che non in quello di controllo (variazione mediana del log10 VEGFR-2 0,067 con cediranib contro 0,036 con placebo).

Le interruzioni dello studio a causa degli effetti collaterali sono risultate simili nei due bracci di trattamento (22% contro 17%), ma gli effetti avversi sono stati più frequenti nelle pazienti trattate con cediranib, tra cui la diarrea di grado 2/3/4 (50% contro 18%; P = 0,005) e l'ipertensione di grado 2/3/4 (34% contro 12%; P = 0,038). Tuttavia, ha riferito Symonds, questi effetti avversi sono risultati facili da controllare con i farmaci standard.

Gli autori concludono, quindi, che l’aggiunta di cediranib alla chemio porta a un aumento significativo della PFS, della percentuale di risposta e dell’inibizione del VEGFR-2, accompagnato da un aumento della tossicità, che è tuttavia accettabile.

Questo studio "conferma che l'assunzione di agenti antiangiogenici è importante nel cancro del collo dell’utero" ha commentato Sandro Pignata, dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale di Napoli.

Secondo l’esperto italiano, i punti deboli di questo studio sono il vantaggio modesto evidenziato per la PFS e la maggiore incidenza della diarrea nelle pazienti trattate con cediranib.

Pignata ha poi sottolineato come sia necessario uno studio di fase III per confermare questi risultati, ma ha aggiunto che bisogna ancora valutare quale confronto utilizzare.

Alessandra Terzaghi

P. Symonds, et al CIRCCa: A randomised double blind phase II trial of carboplatin-paclitaxel plus cediranib versus carboplatin-paclitaxel plus placebo in metastatic/recurrent cervical cancer. (CRUK Grant Ref: C1256/A11416) ESMO 2014; abstract LBA25_PR.