La terapia di mantenimento con pazopanib permette di prolungare di 5,6 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle donne con carcinoma ovarico avanzato, ma sembra non avere alcun impatto sulla sopravvivenza globale e comporta un aumento delle tossicità. È quanto emerge dallo studio AGO-OVAR16, un trial internazionale di fase III appena pubblicato sul  Journal of Clinical Oncology .

Lo studio, condotto dal gruppo cooperativo Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom, ha coinvolto in totale 940 pazienti con un carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o peritoneale primario avanzato, che non mostravano segni di progressione dopo l'intervento chirurgico e dopo cinque o più cicli di chemioterapia adiuvante a base di platino e taxani. La maggior parte era in stadio III/IV al momento della diagnosi iniziale (il 91%) e non presentava malattia residua dopo l'intervento chirurgico (il 58%).

Le partecipanti sono state assegnate in modo casuale (in rapporto 1:1) al trattamento con pazopanib 800 mg/die una volta al giorno o placebo per un massimo di 24 mesi. Il tempo mediano intercorso dal momento della diagnosi alla randomizzazione è stato di 7,1 mesi nel braccio placebo e 7,0 mesi nel braccio pazopanib. L'endpoint primario era la PFS in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).

Dopo 24,3 mesi di follow-up, la PFS mediana era risultata di 17,9 mesi nel braccio pazopanib e 12,3 mesi nel braccio placebo (HR 0,77; P = 0,0021). Tuttavia, un'analisi ad interim sull’OS basata sugli eventi verificatisi nel 36,5% della popolazione non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i due bracci di trattamento.

I dati del trial erano stati già presentati in giugno al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, dove erano stati accolti piuttosto favorevolmente. A proposito dell’assenza di beneficio sull’OS, il primo autore dello studio, Andreas du Bois, professore di oncologia ginecologica presso la Kliniken Essen Mitte di Essen, in Germania, aveva sottolineato come i dati di OS non fossero ancora maturi. "Le curve di sopravvivenza non sono significative in questo momento, il follow-up è in corso e, al momento, non vi è alcuna tendenza in entrambe le direzioni" aveva detto l’autore.

Tuttavia, aveva aggiunto l’oncologo, “i nostri risultati mostrano che abbiamo finalmente un farmaco in grado di mantenere il controllo sulla crescita del tumore ovarico ottenuto con i trattamenti iniziali”.

Da segnalare, però, che le interruzioni del trattamento sono state più frequenti nel braccio pazopanib (33%) rispetto al braccio di controllo (5,6%), così come l'incidenza degli eventi avversi di grado 3-4, tra cui ipertensione (nel 30,8% dei pazienti), neutropenia (nel 9,9%), tossicità epatica (nel 9,4%), diarrea (nell’8,2%), affaticamento (nel 2,7 %), trombocitopenia (nel 2,5%) ed eritrodisestesia palmo-plantare (nell’1,9%).

Tre pazienti nel braccio pazopanib hanno avuto un evento avverso fatale: un infarto del miocardio, una polmonite e una sindrome da encefalopatia reversibile posteriore, mentre un paziente nel braccio placebo ha sviluppato una leucemia acuta fatale.

In un'analisi esplorativa, pazopanib è sembrato avere benefici superiori nel 78% delle pazienti non di origine orientale (HR 0,69, con un beneficio di 5,9 mesi della PFS mediana).

Nelle conclusioni, du Bois, e i colleghi concludono che sono necessarie analisi supplementari per identificare i sottogruppi di pazienti per le quali il miglioramento dell’efficacia controbilancia l'aumento della tossicità provocato dalla terapia di mantenimento.

L'attuale standard di cura per il tumore ovarico avanzato (il 70% dei casi lo è al momento della diagnosi) è l’asportazione chirurgia seguita dalla chemioterapia adiuvante a base di platino. Con le terapie attuali, la maggior parte delle pazienti (circa il 70-85%) risponde al trattamento, ma la percentuale di recidiva è alta e la maggior parte ricade entro una mediana di circa 16 mesi, con esito fatale.

Attualmente, non esistono terapie di mantenimento approvate per il carcinoma ovarico avanzato negli Stati Uniti, mentre in Europa, bevacizumab è registrato come trattamento concomitante alla chemioterapia e, successivamente, come terapia di mantenimento.

Sulla base dei risultati di questo studio, tuttavia, GlaxoSmithKline, che produce il farmaco, ha reso noto durante l’ASCO di essere intenzionata a chiedere l’ampliamento delle indicazioni del farmaco (attualmente approvato per il trattamento del cancro al rene e dei sarcoma dei tessuti molli), in modo da aggiungere la terapia di mantenimento del carcinoma ovarico.

Studi precedenti hanno, tra cui i due in cui si era testata l'efficacia di bevacizumab aggiunto alla chemioterapia come terapia di mantenimento, hanno mostrato che l'angiogenesi svolge un ruolo chiave nel stimolare ulteriormente la crescita di questo tumore. Inoltre, prima dello studio AGO-OVAR16, trial più piccoli su pazopanib avevano dimostrato che questo farmaco, un inibitore orale delle chinasi del recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) e del c-Kit , ha un’attività antitumorale nel carcinoma ovarico ricorrente.

Al congresso dell’ASCO, Floor J. Backes, della Ohio State University di Columbus, aveva commentato lo studio definendolo “molto interessante” e dicendo che i dati finora sono incoraggianti, perché un aumento della PFS di oltre 5 mesi rappresenta un miglioramento significativo.

Tuttavia, aveva detto l’oncologa, "la parte interessante arriverà quando i dati saranno maturi, e quando si saprà quali sono i risultati in termini di sopravvivenza globale. Finora Il follow-up è stato relativamente breve, per cui potrebbero esserci sicuramente dei cambiamenti. Dubito che ci sarà una variazione nella sopravvivenza libera da progressione, ma bisognerà di aspettare la maturazione dei dati per vedere se c'è un beneficio sulla quella globale".

Nell’editoriale che accompagna lo studio, però, Kate E. Oliver, del Walter Reed National Military Medical Center di Bethesda, nel Maryland, e William P. McGuire, dell’Inova Fairfax Hospital di Annandale, in Virginia, puntano il dito contro la percentuale di interruzioni relativamente alta nelle pazienti trattate con pazopanib e contro il suo profilo rischio-beneficio ritenuto “sfavorevole”, dimostrandosi non particolarmente ottimisti sul futuro del farmaco come mantenimento nelle donne con carcinoma ovarico avanzato.

I due esperti ricordano che a causa dei risultati di uno studio precedente, GSK ha ritirato nel marzo scorso  la sua domanda di via libera a pazopanib come terapia di mantenimento per il tumore ovarico nell’Unione europea e scrivono che, “nonostante i risultati positivi sulla PFS ottenuti in questo e in altri studi di fase III, lo sviluppo di pazopanib come terapia di mantenimento per il carcinoma ovarico indubbiamente vacillerà".

Nel loro commento, inoltre, Oliver e McGuire avvertono i lettori che l'aumento della tossicità osservato con pazopanib e altri agenti antiangiogenetici, nonché la possibilità che questi trattamenti possano non essere di beneficio per alcuni sottogruppi di pazienti "dovrebbero indurre alla cautela per quanto riguarda l'uso indiscriminato di endpoint surrogati come la PFS per l'approvazione dei farmaci”.

“Finché non capiremo e definiremo meglio gli aspetti importanti della biologia del tumore che possono governare l’effetto delle terapie mirate, è prematuro cantare vittoria quando si aggiungono questi nuovi agenti alla terapia standard per il carcinoma ovarico avanzato unicamente sulla base di un miglioramento significativo della PFS” concludono i due editorialisti.

Alessandra Terzaghi

A. du Bois, et al. Incorporation of Pazopanib in Maintenance Therapy of Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2014; doi: doi: 10.1200/JCO.2014.55.7348.
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