Ca ovarico, avelumab promettente nelle donne altamente pretrattate

L'anticorpo anti-PD-L1 avelumab si Ŕ dimostrato attivo, con un profilo di tossicitÓ accettabile, in pazienti con carcinoma ovarico recidivato/refrattario pesantemente pretrattate nello studio di fase Ib JAVELIN Solid Tumor. I dati sono stati presentati di recente a Chicago al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L’anticorpo anti-PD-L1 avelumab si è dimostrato attivo, con un profilo di tossicità accettabile, in pazienti con carcinoma ovarico recidivato/refrattario pesantemente pretrattate nello studio di fase Ib JAVELIN Solid Tumor. I dati sono stati presentati di recente a Chicago al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Nelle 124 pazienti trattate si è ottenuta una percentuale di risposta obiettiva (ORR) del 9,7%, corrispondente a 12 risposte parziali, mentre la percentuale di controllo della malattia (ORR più le stabilizzazioni della malattia) è stata del 54%. In sei pazienti la risposta si è vista già al momento della prima valutazione, alla settimana 6, mentre altre 10 pazienti hanno mostrato una risposta entro la settimana 10. 

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 11,3 mesi, e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 10,8 mesi.

"Anche se le percentuali di risposta ottenute con avelumab sono inferiori rispetto a quelle che vediamo in altri tumori infiammati come il melanoma o il carcinoma polmonare non a piccole cellule squamose, penso che quando si considera la popolazione studiata, che era pesantemente pretrattate, avere una percentuale di risposta del 10-14%, con un paio di risposte profonde e molto durature, pone le basi per considerare avelumab come backbone per l'immunoterapia" ha detto la prima firmataria del lavoro Mary L. Disis, della University of Washington di Seattle.

L'obiettivo primario del trial era valutare la sicurezza e la tollerabilità di avelumab, mentre gli obiettivi secondari comprendevano una valutazione della miglior risposta complessiva, la PFS e l’OS, nonché l'associazione tra l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali e cellule immunitarie all'interno del tumore e l'attività clinica di avelumab.

Le partecipanti erano donne affette da un carcinoma ovarico in stadio III o IV recidivante o refrattario confermato, progredito entro 6 mesi dalla terapia a base di platino o dopo la terapia successiva per la malattia recidivata.

Altri criteri di ammissibilità comprendevano un performance status adeguato, un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi, una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 e la disponibilità di una biopsia fresca o di materiale tumorale archiviato per l'analisi dell’espressione di PD-L1. Tuttavia, le pazienti non erano selezionate in base all’espressione di PD-L1.

Le partecipanti sono state trattate con avelumab 10 mg/kg somministrato mediante infusione endovenosa di un’ora ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità inaccettabile o al ritiro dallo studio. L'efficacia è stata valutata ogni 6 settimane in base ai criteri RECIST e sono stati effettuati anche prelievi ematici per misurare i livelli di CA-125. Lo status mutazionale di BRCA1/2 è stato ricavato in modo retrospettivo dalle cartelle cliniche.

Le 124 pazienti sono state trattate con una mediana di 6 dosi (range: da 1 a 26), con una durata mediana del trattamento pari a 12 settimane (range: da 2 a 54 settimane). Il follow-up è stato di 12,4 mesi e 17 pazienti erano ancora in trattamento al momento dell'analisi.

L'ORR è risultata del 16% nelle pazienti con BRCA wild-type, mentre non si sono viste risposte in quelle che avevano tumori con BRCA mutato. Inoltre, le percentuali di controllo della malattia sono risultate rispettivamente del 48% e 11,1%.

L'espressione di PD-L1 è risultata valutabile in 74 campioni (il 59,7%) e non si sono trovate differenze statisticamente significative nell’ORR, nella PFS mediana o nell’OS mediana nel sottogruppo di pazienti con tumori PD-L1-positivi e in quello con tumori PD-L1 negativi.

Nel 66,1% delle partecipanti si sono verificati eventi avversi correlati al trattamento; di questi, 8 (il 6,5%) sono stati di grado ≥3. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno causato la sospensione del farmaco in 10 pazienti e sono stati colite, miosite, artrite ed edema di grado 3 e iperglicemia di grado 4 (manifestatisi in un paziente ciascuno), nonché eventi avversi correlati al trattamento immunomediati di grado  ≥3 in due pazienti, mentre non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

La Disis e i colleghi concludono che avelumab in monoterapia ha mostrato una sicurezza accettabile e una certa attività clinica in donne affette da un cancro ovarico pesantemente pretrattate, in quello che è ad oggi il più ampio trial mai realizzato su un agente anti-PD-L1 in questa popolazione di pazienti. 

Lo studio, aggiungono, non ha evidenziato nessuna correlazione tra i potenziali biomarker testati, tra cui l’espressione di PD-L1, i livelli di CA-125 o lo stato mutazionale di BRCA, e la risposta ad avelumab.

Il farmaco è attualmente oggetto di vari altri studi, tra cui studi di fase III in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD) contro la sola PLD in pazienti con carcinoma ovarico platino resistente/refrattario, e in combinazione con e/o dopo paclitaxel più carboplatino in pazienti con carcinoma ovarico non trattato in precedenza. Si sta studiando ancora anche il rapporto tra potenziali biomarker, per esempio lo stato delle mutazioni germinali di BRCA, e la probabilità di risposta al farmaco.

M.L. Disis, et al. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with recurrent/refractory ovarian cancer from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial: Safety and clinical activity. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5533).
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