Ca ovarico, benefici di olaparib mantenuti nel lungo termine

Nelle donne con un carcinoma ovarico sieroso di alto grado ricorrente, una monoterapia di mantenimento a lungo termine con il PARP-inibitore olaparib dopo una risposta alla terapia a base di platino č risultata associata a un beneficio protratto rispetto al placebo in un'analisi aggiornata di uno studio randomizzato di fase II, lo studio 19, presentata a Chicago in occasione del congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Nelle donne con un carcinoma ovarico sieroso di alto grado ricorrente, una monoterapia di mantenimento a lungo termine con il PARP-inibitore olaparib dopo una risposta alla terapia a base di platino è risultata associata a un beneficio protratto rispetto al placebo in un'analisi aggiornata di uno studio randomizzato di fase II, lo studio 19, presentata a Chicago in occasione del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

La nuova analisi di sopravvivenza conferma la validità dei dati precedenti dello studio, che avevano mostrano un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e un prolungamento del tempo fino alla prima e alla seconda terapia successiva nelle 136 pazienti dello studio con una mutazione di BRCA 1/2 che erano state trattate con l’inibitore 

Jonathan A. Ledermann, dello University College di Londra, ha ricordato che nell’analisi precedente, la PFS nella popolazione complessiva, formata da 265 pazienti, era risultata pari a 8,4 mesi nel gruppo trattato con olaparib contro 4,8 mesi nel gruppo trattato conun  placebo (HR 0,35; P < 0,0001), mentre in un’analisi successiva nella sottopopolazione portatrice di una mutazione di BRCA, la PFS mediana era risultata pari rispettivamente a 11,2 e 4,3 mesi (HR 0,18; P < 0,0001).

"Olaparib ha migliorato in modo significativo la durata dell’intervallo fino alla prima terapia successiva o al decesso, e anche quella dell’intervallo fino alla seconda terapia successiva o al decesso” ha detto Ledermann.

"Queste misure possono dimostrare il beneficio al di là della linea successiva di chemioterapia e aiutare anche a tenere conto dell’impatto confondente del crossover che si verifica in molti studi" ha spiegato l’oncologo.

Nessuna delle due analisi precedenti dei dati, la prima con una maturità dei dati del 38% e la seconda con una maturità dei dati del 58%, aveva mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). In questa terza analisi ad interim, olaparib ha continuato a mostrare di non fornire un miglioramento significativo dell’OS, in accordo con i risultati precedenti. 

Infatti, nell’analisi presentata ora a Chicago, nella quale il cutoff  dei dati risalava al 31 settembre 2015 (con ulteriori 3 anni di follow-up dall’analisi precedente), e con una maturità dei dati del 77%, l’OS è risultata di 29,8 mesi nelle 136 pazienti del gruppo olaparib e 27,8 mesi nelle 129 pazienti del gruppo placebo (HR 0,73). Nel sottogruppo di donne portatrici di una mutazione di BRCA, l’OS mediana è stata di 34,9 mesi con olaparib e 30,2 mesi con il placebo (HR 0,62).

Le differenze non soddisfacevano i criteri di significatività statistica, perché lo studio non era dimensionato per mostrare una differenza nell’OS, ma un’analisi ristretta che confronta la sopravvivenza media - un "altro modo utile di guardare i dati, al posto della PFS mediana, in particolare per quanto riguarda i dati maturi" - ha mostrato un’OS media complessiva di 40,1 mesi nel gruppo olaparib e 34,9 mesi nel gruppo placebo (differenza di 5,2 mesi), mentre nel sottogruppo di donne portatrici di una mutazione di BRCA l’OS media è stata rispettivamente di 44,3 e 36,9 mesi (differenza di 7,4 mesi).

L’analisi aggiornata ha confermato il beneficio del mantenimento con olaparib rispetto al placebo per quanto riguarda il tempo mediano alla prima terapia successiva, sia nella sottopopolazione con una mutazione di BRCA, con una differenza di 9,4 mesi tra il gruppo in trattamento attivo e il gruppo placebo (15,6 mesi contro 6,2; HR 0,32; P < 0,00001) sia nella sottopopolazione con BRCA wild-type, dove la differenza nella mediana è stata di 6 mesi (12,9 mesi contro 6,9; HR 0,45).

Risultati analoghi per il tempo alla seconda terapia successiva nelle pazienti con mutazione di BRCA (22 mesi contro 15,3; HR, 0,41; P = 0,00001) e in quelle con BRCA wild-type (17 mesi contro 14,7; HR 0,63; P = 0,02263).

Dopo un follow-up mediano di 5,9 anni, 15 pazienti (l’11%) erano ancora in trattamento con olaparib, di cui otto portatrici di una mutazione di BRCA e sette con BRCA wild-type, mentre una era ancora in trattamento con un placebo.

"Il 13% del campione è stato trattato con olaparib per almeno 5 anni: il 15% nel sottogruppo con una mutazione di BRCA e il 12% nel sottogruppo con BRCA wild-type, “dati che rappresentano un’esposizione a lungo termine a olaparib senza precedenti" ha osservato Ledermann.

Per quanto riguarda la sicurezza, non sono emersi segnali nuovi con un follow-up più lungo; la frequenza degli eventi avversi comuni, tra cui nausea, affaticamento, vomito e anemia, è risultata coerente con quella osservata nella popolazione complessiva e la maggior parte degli eventi avversi è stata segnalata inizialmente durante i primi 2 anni, ha riferito l’autore.

L’oncologo ha quindi concluso che i maggiori benefici, in termini di OS e durata dell’intervallo fino al primo e secondo trattamento successivo, sono stati osservati nei pazienti con mutazione di BRCA.

Isabelle Laure Ray-Coquard, del Centre Léon Bérard di Lione, invitata a discutere lo studio, ha sottolineato l'importanza dell'osservazione delle risposte durature a olaparib - in alcuni casi, per anni - tra le pazienti con carcinoma ovarico già trattate in precedenza con molteplici terapie. "È difficile usare la parola cura, ma si è fatto un grosso progresso" ha concluso l’oncologa.

J.A. Ledermann, et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer (PSR SOC) receiving olaparib maintenance monotherapy: An interim analysis. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 5501)
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