Il trattamento con l’inibitore della chinasi Wee1 AZD1775 più carboplatino ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante nelle pazienti con un carcinoma ovarico con p53 mutato refrattario o resistente alla terapia standard di prima linea, in uno studio di fase II presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago. 

Suzanne Leijen, del Cancer Institute Netherlands di Amsterdam, ha spiegato che la maggior parte dei tumori con un deficit di p53 manca di un checkpoint funzionale nella fase G1 del ciclo cellulare e, invece, dipende da un checkpoint in G2 per la riparazione del DNA. Pertanto, colpire questo secondo checkpoint con un inibitore di Wee1 potrebbe rendere i tumori con deficit di p53 sensibili ai farmaci antitumorali che danneggiano il DNA.
Sviluppato da AstraZeneca, AZD1775 (noto in precedenza con la sigla MK-1775) è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori dell’enzima Wee1, una chinasi coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, che fosforila la proteina CDC2. La fosforilazione di CDC2 inattiva il complesso CDC2/ciclina B ed è quindi essenziale per il funzionamento normale del checkpoint in G2.

"Le pazienti con un tumore ovarico che si dimostra resistente o refrattario entro 3 mesi dalla terapia di prima linea hanno in genere una prognosi sfavorevole e per queste donne non esistono terapie disponibili dopo il fallimento della terapia di prima linea. Perciò, c’è urgente bisogno di miglioramenti del trattamento" ha detto l’oncologa.

Lo studio da lei presentato al congresso dell’ASCO ha coinvolto 23 donne, di cui 22 avevano un tumore con il gene p53 mutato. L'unica senza una mutazione di p53 è stata esclusa dall'analisi di efficacia, ma inclusa nell'analisi della sicurezza. Tutte le partecipanti avevano una malattia dimostratasi refrattaria o resistente alla terapia standard di prima linea a base di carboplatino più paclitaxel e tutte sono state nuovamente trattate con carboplatino più cinque somministrazioni di AZD1775 225 mg due volte al giorno in un ciclo di 21 giorni. Gli obiettivi primari dello studio erano valutare l'attività antitumorale, la sicurezza e la tollerabilità del farmaco.

La percentuale di risposta complessiva è stata del 41% e la progressione è avvenuta dopo una mediana di 4,5 mesi.

Gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento (87%), nausea (78%), diarrea (70%), vomito (48%), e tossicità midollari, quali trombocitopenia (70%), neutropenia (48%) e anemia (61%).

La Leijen ha detto che lo studio era di tipo proof-of-concept, volto, cioè, a dimostrare che è possibile rendere sensibili i tumori con deficit di p53 agli agenti che danneggiano il DNA. "È prevedibile che i pazienti con tumori solidi diversi dal carcinoma ovarico, ma anch’essi con p53 mutato, possano beneficiare dell’aggiunta di AZD1775 al loro regime terapeutico, ma servono ulteriori studi per dimostrarlo" ha aggiunto la ricercatrice.

Commentando i risultati, Ryan Bruce Corcoran, del Massachusetts General Hospital di Boston, ha detto che la popolazione studiata era valida per valutare questa terapia.

L’esperto ha paragonato questo lavoro allo studio AURELIA, che è stato alla base dell’approvazione di bevacizumab in questa malattia da parte della Food and Drug Administration. In questo trial si era valutata la chemioterapia più bevacizumab in pazienti con un carcinoma ovarico platino-resistente che erano diventate resistenti anche dopo 6 mesi ed erano state escluse le pazienti con malattia refrattaria. La percentuale di risposta complessiva alla chemioterapia non contenente platino più bevacizumab era stata del 27%.

"Anche se certamente bisogna vedere ciò che accade in un numero più ampio di pazienti, una risposta del 41% in questa popolazione è molto incoraggiante" ha detto Corcoran.

In prospettiva, l’oncologo ha detto che un'analisi sui biomarker sarà la chiave per prevedere se c'è un sottogruppo di pazienti che hanno più probabilità di rispondere al trattamento e ha aggiunto che alcuni tumori con p53 wild-type presentano un deficit di funzione di p53, per cui AZD1775 potrebbe essere una strategia potenzialmente efficace in questi casi.

S. Leijen, et al. Phase II study with Wee1 inhibitor AZD1775 plus carboplatin in patients with p53 mutated ovarian cancer refractory or resistant ( leggi