Le donne con una recidiva di carcinoma ovarico sieroso sensibile al platino portatrici di mutazioni dei geni BRCA hanno una probabilità maggiore di quelle con genotipo wild-type di beneficiare di una monoterapia di mantenimento con olaparib. A suggerirlo sono i risultati di uno studio internazionale di fase II appena pubblicato su The Lancet Oncology.

"Per quanto ne sappiamo, il nostro studio è il primo trial di fase II sul carcinoma ovarico a dimostrare che le pazienti con mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2 rispondono preferenzialmente a un inibitore di PARP" come olaparib, scrivono gli autori, guidati da Jonathan Ledermann, dello UCL Cancer Institute di Londra.

Il gruppo ha effettuato uno studio randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 265 donne con un carcinoma ovarico sieroso platino-sensibile in recidiva, di cui 136 sono state assegnate al trattamento con olaparib 400 mg due volte al giorno e 129 a quello con un placebo. Tutti le pazienti avevano già fatto almeno due chemioterapie a base di platino e avevano mostrato una risposta completa o parziale all’ultima fatta.

L’endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), analizzata in funzione dello status dei geni BRCA, mentre tra gli endpoint secondari rientravano la sopravvivenza globale (OS), la migliore risposta complessiva, la qualità di vita correlata alla salute, la sicurezza e la tollerabilità.

Le analisi genetiche hanno evidenziato che 74 pazienti (il 56%) del gruppo olaparib e 62 (il 50%) del gruppo placebo erano portatrici di mutazioni di BRCA notoriamente deleteri o sospettate di esserlo.

In questo sottogruppo di donne, portatrici delle mutazioni in questione, olaparib ha mostrato di prolungare in modo significativo la PFS mediana rispetto al placebo: 11,2 mesi contro 4,3 (HR 0,18; IC al 95% 0,10-0,31).

Un risultato analogo si è trovato nel sottogruppo delle pazienti con BRCA wild-type, ma in questo caso la differenza tra ai due gruppi è risultata inferiore: 7,4 mesi contro 5,5 (HR 0,54; IC al 95% 0,34-0,85).

I risultati di un'analisi ad interim non hanno evidenziato una differenza significativa in termini di OS tra il braccio olaparib e il braccio di controllo (29,8 mesi contro 27,8; HR = 0;88; IC al 95% 0,64-1,21). Con olaparib si è trovata un’OS mediana numericamente superiore rispetto al placebo sia nella coorte delle donne BRCA-positive (34,9 mesi contro 31,9, HR 0,73; IC al 95% 0,45-1,17) sia in quella delle donne con BRCA wild-type (24,5 mesi contro 26,2 mesi; HR 0,99; IC al 95% 0,63-1,55), ma in entrambi i casi le differenze non hanno raggiunto la significatività statistica.

Tuttavia, il trattamento con olaparib è risultato associato a una durata mediana superiore dell’intervallo temporale fino alla seconda terapia successiva o al decesso rispetto al placebo sia nelle pazienti BRCA-positive (23,8 mesi contro 15,2 mesi; HR 0,44, IC al 95% 0,29-0,67) sia in quelle con BRCA wild-type (17,1 mesi contro 14,7; HR 0,64; IC al 95% 0,42-0,96).

L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata del 18% nel gruppo assegnato a olaparib e 9% in quello assegnato al placebo e quella dell'affaticamento di grado ≥ 3 è risultata del 7% con il farmaco contro 3% con il placebo, mentre quella dell’e anemia rispettivamente del 5% contro < 1%. Da notare che la tollerabilità di olaparib tra le pazienti portatrici di mutazioni di BRCA è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione complessiva dello studio.

I risultati, concludono Ledermann e i colleghi, mostrano che olaparib ha offerto un beneficio clinico maggiore alle pazienti con mutazioni di BRCA e danno corpo all’ipotesi che le donne con tumori caratterizzati da ricombinazione omologa, tra cui le mutazioni di BRCA, hanno maggiori chance di beneficiare del trattamento con gli inibitori di PARP.

“Sottoporre al test genetico tutte le donne con un carcinoma sieroso di alto grado del tratto riproduttore dovrebbe essere un imperativo clinico … per prolungare la vita queste donne " scrive nel suo editoriale di commento William D. Foulkes, direttore del Program in Cancer Genetics della McGill University di Montreal, aggiungendo che lo studio dei colleghi francesi dà ulteriore impulso alla medicina personalizzata.

J. Ledermann, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. The Lancet Oncology 2014;15(8):852-61; doi:10.1016/S1470-2045(14)70228-1.

leggi