Diversi insuccessi hanno segnato quest'anno la sessione dedicata ai tumori ginecologici al congresso della della European Society of Medical Oncology (ESMO), conclusosi da poco a Milano. Infatti, hanno deluso le attese alimentate dagli esiti positivi dei precedenti trial ben quattro molecole: lo stabilizzatore dei microtubuli patupilone, l'inibitore della tirosin-chinasi Src sarcatinib, l'inibitore del pathway hedgehog GDC-0449 e il PARP-inibitore olaparib.

Il risultato di patupilone non è stato certo un fulmine a ciel sereno. Nel maggio scorso, Novartis aveva annunciato di non voler presentare la domanda di approvazione alle autorità regolatorie e di voler interrompere lo sviluppo del farmaco nel carcinoma ovarico proprio in base all'esito negativo dello studio di fase III presentato ora all'ESMO da Nicoletta Colombo, dell'Università di Milano.

In questo ampio trial randomizzato e multicentrico che ha coinvolto oltre 800 donne, patupilone non ha allungato la sopravvivenza rispetto alla terapia standard in pazienti con tumore dell'ovaio avanzato. La sopravvivenza globale mediana (endpoint primario dello studio) è stata infatti di 13,2 mesi nelle donne trattate con il nuovo antitumorale e 12,7 mesi in quelle trattate con doxorubicina liposomilale pegilata, mentre la sopravvivenza libera da progressione è stata di 3,7 mesi in entrambi i bracci.

Si sono ottenute risposte obiettive nel doppio delle pazienti trattate con patupilone rispetto a doxorubicina, ma la percentuale combinata di risposte e stabilizzazione della malattia è stata simile nei due gruppi, ha riferito Colombo.

Bersaglio mancato anche per saracatinib in aggiunta alla chemioterapia nel trattamento del carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile. Il farmaco inibisce la tirosin-chinasi Src, che è sovraespressa nella maggior parte dei tumori ovarici in stadio avanzato; inoltre, l'attivazione della Src è associata a una prognosi sfavorevole nelle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale ed eventualmente allo sviluppo di resistenza al platino e ai taxani

In uno studio di fase I sui tumori solidi, sarcatinib in monoterapia, alla dose di 175 mg once daily aveva dimostrato una buona attività anti-Src e una buona tollerabilità. All'ESMO, Christopher Poole, dell'Università di Warwick, in Inghilterra, ha invece presentato i risultati di uno studio multicentrico di fase II in cui il nuovo agente è stato testato come terapia aggiuntiva a carboplatino più paclitaxel. In questo caso, però, il farmaco ha dimostrato di non fornire benefici ulteriori rispetto alla chemioterapia.

Il trial, condotto in Europa, Sud America e Stati Uniti ha coinvolto 189 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile in recidiva, randomizzata al trattamento con saracatinib 175 mg ( n = 96) o placebo (n = 93), entrambi in combinazione con la doppietta carboplatino-paclitaxel.
L'endpoint primario era la percentuale di risposta obiettiva, mentre quelli secondari erano rappresentati dalla sopravvivenza libera da progressione e dalla tollerabilità.

Al termine dello studio, la percentuale di risposta è stata del 55% nel gruppo trattato con saracatinib e del 56% nei controlli; inoltre, la percentuale di pazienti in cui si è avuta una stabilizzazione della malattia è stata simile (circa il 37%) nei due bracci.
Nessuna differenza di rilevo anche per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione, pari a 8,9 mesi nel gruppo saracatinib e 9,5 mesi nel gruppo placebo.

Negativo anche il risultato di uno studio multicentrico di fase II su GDC-0449, un inibitore della via di segnale di Hedgehog, somministrabile per via orale. Una terapia di mantenimento con questo agente, infatti, non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con carcinoma ovarico in seconda e terza remissione.

La via di segnalazione di Hedgehog (Hh) viene attivata in modo anomalo in diversi tipi di tumore, tra cui il tumore del colon-retto, il medulloblastoma (un tumore cerebrale), il carcinoma delle cellule basali (un tumore cutaneo) e, appunto, il tumore dell'ovaio. Si ritiene che GDC-0449 sia in grado di inibire due tipi di iperattività di questa via di segnalazione: all'interno della cellula tumorale (provocata da mutazioni nella via) o nelle cellule circostanti (provocata da iperespressione di Hh).

Per questo trial, gli sperimentatori hanno arruolato 104 donne con livelli normali del marker CA-125 e nessuna evidenza di neoplasia alla Tac; l'81% di esse era alla seconda remissione. Le partecipanti sono state randomizzate in rapporto 1:1 al trattamento con GDC-0449 150 mg/die o placebo entro 3-14 settimane dalla fine dell'ultima chemioterapia e sono state seguite fino alla comparsa di progressione radiologica o allo sviluppo di eventi avversi non tollerabili.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione dal momento della randomizzazione, quelli secondari comprendevano la, sicurezza e la tollerabilità, l'espressione di Hh e la sopravvivenza globale.
Alla termine dello studio, la sopravvivenza libera da progressione è risultata di 7,5 mesi nel gruppo GDC-0449 e 5,8 mesi nel gruppo placebo, una differenza che non è risultata statisticamente significativa.
L'analisi degli endpoint secondari è ancora in corso.

Infine, nella stessa sessione è stato presentato anche uno studio in cui il PARP inibitore orale olaparib non h migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia convenzionale in pazienti con carcinoma ovarico avanzato.

Nonostante questi risultati, Elise Kohn, del National Cancer Institute di Bethesda, si è detta comunque ottimista sulla possibilità che queste terapie mirate possano avere un ruolo nel trattamento del carcinoma ovarico. Si tratterà - ha detto l'esperta durante la discussione - di ottimizzarne l'uso valutando diverse schedule e sequenze terapeutiche, di determinare se marker surrogati possono avere un ruolo nella valutazione degli outcome e di esplorare nuove combinazioni potenzialmente attive.

Colombo N, et al Results of a randomized, open-label, phase III trial of patupilone versus pegylated liposomal doxorubicin in taxane/platinum refractory/resistant patients with recurrent ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer ESMO 2010; Abstract LBA24.

Poole C, et al. A randomized phase II clinical trial of the Src inhibitor saracatinib (AZD0530) with carboplatin + paclitaxel vs placebo, carboplatin + paclitaxel in patients with recurrent platinum-sensitive epithelial ovarian cancer. ESMO 2010; Abstract 9720.

Kaye S, et al. A phase II, randomized, placebo-controlled study of hedgehog pathway inhibitor GDC-0449 as maintenance therapy in patients with ovarian cancer in 2nd or 3rd complete remission. ESMO 2010; Abstract LBA25.