Due nuovi studi appena presentati al congresso annuale sui tumori femminili della Society of Gynecologic Oncology, a Chicago, danno nuove utili informazioni sull’efficacia e il profilo di sicurezza dell’inibitore di PARP olaparib come trattamento per le donne colpite da un tumore ovarico.

Ursula A. Matulonis, prima autrice di entrambi i lavori, ha presentato i risultati di un’analisi esplorativa post-hoc dei risultati ad interim di uno studio di fase II e un'analisi aggregata di sei studi clinici in cui si è testato olaparib in monoterapia al momento della recidiva.

I risultati completi dello studio di fase II sono quelli che hanno fruttato a olaparib l’approvazione accelerata dell’Fda come trattamento per le donne con un carcinoma ovarico avanzato BRCA-positivo dopo tre o più linee precedenti di chemioterapia, nel dicembre scorso.

In questo trial, una monoterapia di mantenimento con olaparib 400 mg due volte al giorno ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo, in particolare nelle pazienti con mutazioni del gene BRCA; tuttavia, non è emerso nessun aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) sia nell’intero campione sia nel sottogruppo di donne con mutazioni di BRCA. Questo risultato, hanno ipotizzato gli autori, potrebbe dipendere dal fatto che il 12% delle pazienti nel braccio placebo ha iniziato a prendere un inibitore di PARP dopo la progressione della malattia e questo potrebbe aver distorto i risultati.

Nell’analisi post-hoc presentata ora a Chicago, che ha riguardato 198 pazienti, sono state escluse tutte le donne arruolate in centri in cui almeno una paziente era stata trattata con un inibitore di PARP dopo la progressione del trattamento. Ciò ha portato a un cambiamento dell’hazard ratio (HR) di OS nelle pazienti con mutazioni di BRCA, passato da 0,73 (IC al 95% 0,45-1,17) nell’analisi originaria a 0,52 in questa nuova analisi (IC al 95% 0,28-0,97). Tuttavia, ha riferito l’oncologa, saranno eseguite ulteriori analisi quando i dati saranno più maturi.

La Matulonis, che dirige il dipartimento di oncologia ginecologica del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha detto che i risultati di quest’analisi post-hoc potrebbero suffragare l'ipotesi iniziale che l'impatto positivo di olaparib sull’OS potrebbe essere stato in qualche modo minimizzato dal fatto che alcune pazienti hanno cambiato il trattamento a causa della progressione della malattia.

"Quest’analisi ha mostrato che le pazienti del gruppo placebo in realtà sono state successivamente trattate più a lungo con un inibitore di PARP rispetto al placebo" ha detto l’autrice in conferenza stampa. "Nonostante abbiano preso un inibitore di PARP in una fase successiva durante il decorso della malattia, queste pazienti hanno comunque ottenuto un beneficio dall’inibitore".

L’altro lavoro presentato al congresso americano è un'analisi aggregata su 300 donne con un carcinoma ovarico, peritoneale o delle tube di Falloppio recidivante, che avevano partecipato a sei studi clinici prospettici nei quali tutte le partecipanti erano state trattate con olaparib 400 mg due volte al giorno in monoterapia.

In quest’analisi si è tenuto conto delle mutazioni germinali di BRCA e degli outcome come definiti nei trial originali e si sono valutati la percentuale di risposta obiettiva (ORR) con i criteri RECIST e la durata della risposta sulla base delle immagini di risonanza magnetica e Tac al basale.

La durata mediana della risposta è risultata complessivamente di 7,4 mesi nella intera popolazione analizzata e di 7,8 mesi nel gruppo di pazienti già sottoposte in precedenza ad almeno tre regimi chemioterapici, mentre l’ORR è risultata, rispettivamente, del 36% e del 31%.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado hanno avuto complessivamente un’incidenza superiore al 25%, andando dal 26% del dolore addominale (in 79 pazienti), fino al 65% della nausea (in 196 pazienti). Gli eventi aversi di grado 3 o 4 eventi hanno avuto un’incidenza compresa tra l’1%, nel caso della diarrea (4 pazienti) e il 14%, nel caso dell’anemia (43).

Eventi avversi gravi sono stati osservati nel 30% delle pazienti, complessivamente,e nel 34% delle pazienti trattate con tre o più linee di chemioterapia. Otto pazienti hanno manifestato un evento avverso che è poi sfociato in un decesso, ma nessuno è stato ritenuto causato da olaparib. Inoltre, il profilo di tollerabilità globale di olaparib è risultato simile nelle pazienti con mutazioni germinali di BRCA e in quelle senza tali mutazioni.

"È importante notare che gli eventi avversi sono stati generalmente di basso grado e gestibili senza dover sospendere olaparib" ha sottolineato la Matulonis. Inoltre, ha aggiunto la specialista, “la durata della risposta non è risultata ridotta nelle donne che avevano già fatto tre o più linee di chemioterapia e i benefici del trattamento con olaparib sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti”.

Olaparib è attualmente protagonista di diversi studi di fase III in pazienti con un carcinoma ovarico e mutazioni germinali del gene BRCA. Il primo è lo studio SOLO1 (NCT01844986), un trial randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, in cui si valuta una monoterapia di mantenimento con olparib in pazienti con BRCA mutato già sottoposte alla chemioterapia di prima linea a base di platino. Il secondo è lo studio SOLO2 (NCT01874353), sempre randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo; in questo trial si stanno studiando donne con malattia recidivante sensibile al platino che hanno risposto alla terapia a base di platino (e hanno completato almeno due linee di terapia a base di platino). Infine, SOLO3 (NCT02282020) è uno studio randomizzato, e in aperto in cui si sta confrontando olaparib con la chemioterapia con un agente singolo (a scelta del medico) in donne con malattia recidivante sensibile al platino (che hanno completato almeno due linee di terapia a base di platino).

U.A. Matulonis, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: overall survival adjusted for post-progression PARP inhibitor therapy. Society of Gynecologic Oncology’s Annual Meeting on Women’s Cancer; abstract 13.

U.A. Matulonis, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced relapsed ovarian cancer and a germline BRCA1/2 mutation: a multi-study sub-analysis. Society of Gynecologic Oncology’s Annual Meeting on Women’s Cancer; abstract 14.