L’Oncologic Drugs Advisory Committee (Odac), il comitato di esperti indipendenti sui farmaci oncologici dell’Fda si è espresso a larga maggioranza (11 no e 2 sì) contro l'approvazione accelerata dell’inibitore di PARP olaparib come terapia di mantenimento per le donne con recidiva di tumore ovarico platino-sensibile con mutazioni della linea germinale dei geni BRCA.

Votando no, l’Odac ha raccomandato di aspettare i risultati di un grosso studio in corso di fase III, chiamato SOLO-2, che ha iniziato l’arruolamento nel 2013. L'endpoint primario di questo trial è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata in base ai criteri RECIST. La sopravvivenza globale (OS) rimarrà un endpoint secondario, come nei precedenti studi di fase II.

Nel febbraio 2014, AstraZeneca aveva fatto domanda per avere dall’Fda la procedura di approvazione accelerata di olparib sulla base di un'analisi secondaria di un singolo studio di efficacia fase II (chiamato studio 19). In quest’analisi, il trattamento con olaparib aveva mostrato di ridurre il rischio di progressione dell'83% rispetto al placebo, senza, però, migliorare in modo significativo l’OS.

"Lo studio è stato fatto su un campione ridotto e non ha mostrato alcun miglioramento né della sopravvivenza globale né nella qualità della vita" ha detto uno dei membri del comitato, James E. Liebmann, dello UMass Memorial Medical Center di Worcester. "I benefici dimostrati devono essere confermati in uno studio randomizzato più ampio, che spero avremo presto".

Durante la riunione con l’Odac, ai membri del comitato è stato chiesto di definire un’entità adeguata del beneficio per la PFS e se l'endpoint primario dello studio SOLO-2, per avere l’approvazione, debba essere l’OS. Per lo più gli esperti hanno detto di ritenere che l'endpoint da usare per dare il via libera a nuovi agenti nel setting di mantenimento sia l’OS e che un beneficio sulla PFS potrebbe essere accettabile in alcune situazioni. Alcuni, inoltre, hanno espresso preoccupazioni sugli effetti collaterali e sull’incidenza della leucemia mieloide acuta secondaria e delle sindromi mielodisplastiche osservate dopo il trattamento con olaparib.

Lo studio 19 è stato condotto su 265 pazienti con un carcinoma ovarico platino-sensibile, di cui 136 trattate con olaparib e 129 con placebo. Il farmaco è stato somministrato a un dosaggio pari a 400 mg due volte al giorno (BID); tuttavia, ci sono state difficoltà a individuare se questa fosse la dose corretta e in fase III il dosaggio è stato ridotto a 300 mg BID.

Nel marzo 2012, i dati di quest’analisi ad interim sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine. La PFS mediana è risultata di 8,4 mesi con olaparib contro 4,8 mesi con il placebo (HR = 0,35; IC al 95% 0,25-,049; P < 0,001), ma non si è vista nessuna differenza significativa tra i due gruppi in termini di OS. Tuttavia, un’analisi su un sottogruppo di pazienti (il 36,6%) portatrici di mutazioni di BRCA ha mostrato un chiaro vantaggio a favore di olaparib, rinnovando l’interesse sul farmaco.

Sulla base di questa analisi, i ricercatori hanno analizzato in modo retrospettivo lo stato dei geni BRCA e hanno identificato in totale mutazioni della linea germinale di BRCA in 96 pazienti. Quando hanno incluso nell’analisi anche le mutazioni tumorali somatiche, 136 delle 265 pazienti (il 51%) sono state trovate positive per una mutazione di BRCA. Nel complesso, lo stato mutazionale dei geni BRCA è stato determinato per il 96% delle partecipanti. Tra le donne risultate portatrici di mutazioni della linea germinale di BRCA, il 53% nel braccio olaparib aveva già fatto almeno due terapie in precedenza e il 47% più di tre, contro, rispettivamente il 67% e il 33% nel braccio placebo.

I risultati di quest’analisi hanno suggerito che olaparib potesse fornire un maggiore beneficio clinico nella popolazione di pazienti con mutazioni di BRCA, ma i dati sull’OS non erano chiari. In questo sottogruppo la PFS è risultata di 11,2 mesi con olaparib contro 4,1 mesi con il placebo (HR = 0,17).

Al congresso ASCO dello scorso anno sono sati presentati dati che mostravano un’OS simile tra le pazienti con mutazioni della linea germinale di BRCA e quelle con BRCA wild-type. Secondo gli autori, questa simlitudine potrebbe essere in parte da imputare al fatto che il 35% delle donne con mutazioni della linea germinale di BRCA sono poi state trattate con un inibitore di PARP. Tuttavia, quando sono stati considerati tutti i tipi di mutazioni di BRCA, l’OS è risultata pari a 34,9 mesi con olaparib contro 31,9 mesi con il placebo (HR = 0,74; IC al 95% 0,46-1,19).

Nel gruppo trattato con olaparib gli eventi avversi di grado 1/2 sono stati frequenti mentre quelli di grado 3/4 rari. Gli eventi avversi più comuni associati al farmaco sono stati nausea, stanchezza, dolori addominali, vomito, diarrea e anemia. Inoltre, le pazienti trattate con il PARP-inibitore hanno mostrato un’incidenza superiore di eventi gastrointestinali, anemia, neutropenia, stanchezza, astenia, infezioni e malattie respiratorie rispetto a quelle trattate con il placebo. Tre pazienti del gruppo olaparib (2,2%) avevano un sospetto di leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica. Nel complesso, riferisce l’Fda, su 2618 pazienti trattate con olaparib, ci sono stati 21 casi diagnosticati di leucemia mieloide acuta e/o sindrome mielodisplastica (0,8%), senza contare i tre casi sospetti dello studio 19.

"Penso sia importante sottolineare che lo studio 19 è stato fatto su un gruppo di pazienti ad alto rischio già pesantemente pretrattate e che avrebbero dovuto affrontare altre chemioterapie aggiuntive per il resto della loro vita" ha sottolineato Robert F. Ozols, esperto di carcinoma ovarico in pensione e consulente di AstraZeneca, durante la riunione con l’Odac. "In questo contesto, poter passare più di 6 mesi senza dover fare la chemioterapia citotossica è un vero beneficio" ha aggiunto.

Peraltro, l’azienda aveva suggerito diversi modi per ridurre il rischio associato a un’approvazione accelerata e proposto dei piani per allestire un sistema di segnalazione rapida degli eventi avversi se tale approvazione fosse stata ottenuta. Queste proposte, evidentemente, non hanno convinto gli esperti dell’Odac.

Anche se l’Fda non è tenuta a seguire i consigli dei suoi comitati consultivi, in genere lo fa e, vista la maggioranza schiacciante con cui l’Odac si è detto contrario all’approvazione accelerata, la probabilità di una decisione diversa da parte dell’agenzia, attesa entro il 3 ottobre 2014, sono pressoché nulle.

Briggs Morrison, vicepresidente esecutivo di AstraZeneca, in un comunicato si dice deluso dell’esito della votazione e riferisce che la multinazionale spera di completare lo studio SOLO-2 entro la fine del 2015. Secondo quanto si legge sul sito clincialtrials.gov, tuttavia, il trial dovrebbe concludersi nell’estate del 2016.

Nel frattempo, la decisione dell’Fda di rifiutare l’approvazione accelerata potrebbe avere implicazioni non da poco per l’azienda. Per esempio, potrebbe rendere un po’ più probabile che Pfizer ci ripensi e tenti di nuovo di acquisire AstraZeneca, acquisizione a cui aveva annunciato di rinunciare nel maggio scorso. “Il rifiuto dell’Odac arriva in un momento critico perché gli sforzi falliti nella R&S potrebbero rendere gli azionisti più inclini a spingere AstraZeneca nelle braccia di Pfizer” ha commentato Tim Anderson, analista di Bernstein.

Da segnalare, peraltro, che olaparib non è l’unico inibitore di PARP ad aver subito incidenti di percorso. L’anno scorso, infatti, Sanofi è stata costretta a interrompere lo sviluppo di iniparib, giunto ormai alla fase III, dopo il fallimento di uno studio chiave sul tumore al polmone.

Alessandra Terzaghi