L’anticorpo anti-PD-1 nivolumab ha dimostrato un’efficacia clinica e una tollerabilità incoraggianti in pazienti con un carcinoma ovarico avanzato o recidivato resistenti al platino in un trial di fase II pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Secondo gli autori, guidati da Junzo Hamanishi, dell’Università di Kyoto, in Giappone, il loro è il primo studio non sponsorizzato di fase II effettuato in questo setting.

Al trial, randomizzato e in aperto, hanno partecipato 20 donne, di cui 10 trattate con nivolumab 1 mg/kg, e le altre 10 con nivolumab 3 mg/kg. L'età media era di 60 anni e le pazienti avevano un performance status ECOG di 0 o 1.

Nivolumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane per un massimo di un anno (sei cicli) o fino alla progressione della malattia. Un ciclo di trattamento consisteva di quattro dosi somministrate a distanza di 2 settimane una dall’altra per un totale di 8 settimane. Non erano permesse modificazioni del dosaggio.

L'endpoint primario dello studio era la migliore risposta complessiva, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sicurezza, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tasso di controllo della malattia e gli eventi avversi.

Il tasso di risposta dell’intero campione è risultato del 15% (IC al 95% 3,2-37,9), mentre il tasso di controllo della malattia è stato del 45% (IC al 95% 23,1-68,5).

Nella gruppo trattato con 1 mg/kg, una paziente ha mostrato una risposta parziale e quattro hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia; il tasso di risposta obiettiva è stato, quindi, del 10% (IC al 95% 0,3-44,5) e quello di controllo della malattia pari al 50% (IC al 95% 18,7-81,3). Tuttavia, una delle pazienti che aveva avuto una risposta parziale, durata per 5 mesi, ha interrotto il trattamento con nivolumab a causa di eventi avversi e 3 mesi dopo ha avuto una recidiva.

Nella gruppo trattato con 3 mg/kg, invece, si sono ottenute due risposte complete e due stabilizzazioni della malattia, con un’ORR del 20% (IC al 95% 2,5-55,6) e un tasso di controllo della malattia del 40% (IC al 95% 12,2-73,8).

La PFS è risultata di 3,5 mesi con 1 mg/kg e 3 mesi con 3 mg/kg, mentre l’OS mediana è stata di 16,1 mesi nel braccio trattato con il dosaggio più basso e non è stata valutata in quello trattato con il dosaggio più alto.

Sul fronte della safety, non ci sono state differenze significative nella gravità e nella frequenza degli eventi avversi tra i due bracci. Due pazienti hanno sospeso nivolumab perché hanno sviluppato una tiroidite correlata al trattamento.

"I 3 mg/kg potrebbero essere un dosaggio più favorevole rispetto a 1 mg/kg per il carcinoma ovarico, perché questa dose ha mostrato una maggiore efficacia, senza un aumento significativo della tossicità" scrivono gli autori.

Nell’intero campione, gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati aumento dell’AST nel siero, ipotiroidismo, diminuzione dell’albumina sierica, febbre, aumento dell’ALT sierica, rash maculopapulare, artralgia, aritmia, stanchezza e anemia.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è stata del 40%, ma tutte le pazienti tranne una (il 95%) hanno potuto continuare il trattamento. Tra gli eventi avversi di grado 3/4 sono stati segnalati linfocitopenia (in tre pazienti), calo dell’albumina sierica (in due), anemia (in tre), febbre (in una), aumento dell’ALT (in una) e rash maculopapulare (in una).

Nella discussione, gli autori sottolineano che le frequenze dell’aritmia e dell’aumento dell’AST registrate in questo studio sono state relativamente più alte rispetto a quelle trovate dei grandi studi precedenti su nivolumab per altri tumori solidi, ma questi eventi sono stati tutti di grado 1 o 2 e sono stati gestibili.

L’analisi immunoistochimica su tutti i campioni tumorali hanno mostrato che PD-L1 era sovraespresso in 16 pazienti e poco espresso nelle restanti quattro. Le risposte obiettive si sono ottenute in due delle pazienti con PD-L1 sovrespresso, mentre la mancata risposta ha riguardato due di quelle in cui il ligando era poco espresso. Tuttavia, segnalano Hamanishi e i colleghi, l’espressione di PD-L1 non è risultata correlata in modo significativo con la risposta obiettiva (P = 0,509).

In precedenza, lo stesso gruppo aveva evidenziato che l'espressione di PD-L1 è associata a una prognosi sfavorevole nelle donne colpite da un carcinoma ovarico e che PD-L1 favorisce la progressione della malattia inducendo immunosoppressione dei linfociti T CD8+ citotossici periferici. Queste evidenze suggeriscono che il pathway di PD-1/PD-L1 rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico nel carcinoma ovarico, anche se finora non è stato possibile determinare se l'espressione di PD-L1 sia un vero biomarker dell'effetto antitumorale contro il carcinoma ovarico. Sono quindi necessari ulteriori studi, osservano gli autori.

"In conclusione, nivolumab ha dimostrato un’efficacia clinica e una tollerabilità incoraggianti nelle pazienti con carcinoma ovarico platino-resistente" scrivono i ricercatori. I dati andranno ora confermati in studi più ampi, che i ricercatori riferiscono di avere in programma di iniziare, con il supporto di un’azienda farmaceutica.

J. Hamanishi, et al. Safety and antitumor activity of anti–PD-1 antibody, nivolumab, in patients with platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol. 2015; doi:10.1200/JCO.2015.62.3397.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26351349