L’aggiunta dell’anti-angiogenesi sperimentale cediranib alla chemioterapia ha aumentato di circa 3 mesi la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in un gruppo di donne con un carcinoma ovarico recidivato dopo la chemioterapia nello studio ICON6, un trial internazionale di fase III, presentato ad Amsterdam durante i lavori dello European Cancer Congress, nella sessione dedicata ai late breaking abstracts.
Inoltre, evidenzia lo studio, si è ottenuto un beneficio aggiuntivo continuando l’assunzione di cediranib come terapia di mantenimento, con un aumento sia della PFS sia della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia.

Sviluppato da AstraZeneca, cediranib è un potente inibitore, attivo per via orale, dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) 1, 2 e 3. Il legame del farmaco a questi recettori blocca il processo di traduzione del segnale mediato dal VEGF, coinvolto nella formazione di nuovi vasi sanguigni, essenziali per la crescita del tumore.
Il farmaco ha già mostrato una buona attività in monoterapia contro il carcinoma ovarico e ciò ha spinto gli autori dello studio, guidati da Jonathan Ledermann, professore di Oncologia Medica presso l’UCL Cancer Institute dell’Università di Londra, a valutare se l’aggiunta di questo agente potesse migliorare i risultati ottenuti con la sola chemio e se potesse essere usato anche come terapia di mantenimento per migliorare ulteriormente gli outcome nelle donne con un carcinoma ovarico platino-sensibile, alla prima ricaduta.
ICON6 è uno studio indipendente internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto in totale di 456 pazienti, arruolate in 63 centri di Regno Unito, Canada, Australia e Spagna.

Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:3:3 al trattamento con una chemioterapia a base di platino e un mantenimento con placebo (braccio di controllo) oppure con cediranib 20 mg/die di durante la chemioterapia, seguita dall’assunzione di un placebo per 18 mesi (braccio terapia concomitante) oppure 20 mg/die di cediranib durante la chemioterapia seguita da cediranib come mantenimento (braccio terapia di mantenimento).

La chemio consisteva in un massimo di sei cicli di platino più paclitaxel, carboplatino oppure cisplatino in monoterapia o platino più gemcitabina e l'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari erano l’OS, la tossicità e la qualità della vita.
Nei 2 anni di follow-up, l’aggiunta dell’inibitore del VEGFR alla chemio ha migliorato di 3,2 mesi il tempo di comparsa della progressione rispetto alla sola chemioterapia, portandolo da 9,4 mesi a 12,6 mesi.
Inoltre, il braccio trattato con cediranib, prima in aggiunta alla chemio e poi come mantenimento, ha mostrato un beneficio rispetto a quello trattato con la sola chemio sia sul fronte del tempo di comparsa della progressione sia su quello dell’OS e della PFS, tutti prolungati di alcuni mesi.

Nel braccio trattato con l’inibitore anche come terapia di mantenimento, infatti, si sono osservati un aumento di 2 mesi della PFS, passata da 9,4 mesi nel braccio di controllo a 11,4 mesi (HR 0,68; P = 0,0022), e un aumento di 2,7 mesi della OS, passata da 17,6 mesi a 20,3 (HR 0,70; P = 0,0419).
Nel gruppo trattato con cediranib anche come mantenimento, tuttavia, si è avuta una frequenza significativamente superiore di eventi avversi, tra cui tra cui ipertensione, diarrea, ipotiroidismo, raucedine, emorragia, proteinuria e affaticamento.
"Questi dati di sopravvivenza sono molto importanti" ha dichiarato Ledermann, aggiungendo che cediranib è il primo inibitore orale della tirosin-chinasi del VEGFR ad aver dimostrato di poter ritardare la progressione del tumore e migliorare la sopravvivenza globale nelle donne con un carcinoma ovarico ricorrente. Il farmaco “è semplice da assumere per un periodo prolungato e nella maggior parte delle pazienti è ben tollerato” ha sottolineato l’autore.
Ledermann ha poi rimarcato che un aumento medio di 3,2 mesi della PFS potrebbe suonare come un aumento modesto, ma rappresenta in realtà un miglioramento di circa il 30% rispetto a quanto ottenibile con la sola chemioterapia ed è un aumento significativo in questo gruppo di pazienti.

L’oncologo ha spiegato che qualunque miglioramento visto con ogni nuovo trattamento nei precedenti studi clinici sul carcinoma ovarico è stato incrementale e che la sopravvivenza è migliorata attraverso l'uso sequenziale di farmaci. Inoltre, la maggior parte dei recenti studi positivi ha mostrato un miglioramento della PFS, mentre solo in pochi si è ottenuto un miglioramento dell’OS. Il trattamento con cediranib, ha rimarcato Ledermann, ha centrato invece entrambi gli obiettivi e sebbene il miglioramento della sopravvivenza globale sia stato in media di 2,7 mesi, alcune pazienti possono ottenere un vantaggio molto più consistente.
Cornelis van de Velde, dell’Università di Leiden, in Olanda, nonché presidente della European CanCer Organisation (ECCO), ha commentato lo studio dicendo che "questi sono risultati importanti per le donne con un tumore ovarico ricorrente” e ricordando che “una volta avuta una recidiva ci sono poche opzioni terapeutiche in grado di frenarne la progressione e prolungare la sopravvivenza globale”. Secondo van de Velde lo studio ICON6 mostra che cediranib può fare la differenza su questo fronte e si è augurato che il farmaco possa essere disponibile il più presto possibile.

J.A. Ledermann, et al. Randomised double-blind phase III trial of cediranib (AZD 2171) in relapsed platinum sensitive ovarian cancer: Results of the ICON6 trial. ECC 2013, abstract 10
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Alessandra Terzaghi