Ca ovarico ricorrente, mantenimento con rucaparib ritarda la progressione nei diversi sottotipi tumorali. ESMO 2017

La terapia di mantenimento con l'inibitore di PARP rucaparib ha migliorato di 11,2 mesi rispetto al placebo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ridotto del 77% il rischio di progressione o decesso in pazienti con carcinoma ovarico recidivato platino-sensibile e con il gene BRCA mutato nello studio di fase III ARIEL3, presentato a Madrid durante i lavori del congresso annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO).

La terapia di mantenimento con l’inibitore di PARP rucaparib ha migliorato di 11,2 mesi rispetto al placebo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ridotto del 77% il rischio di progressione o decesso in pazienti con carcinoma ovarico recidivato platino-sensibile e con il gene BRCA mutato nello studio di fase III ARIEL3, presentato a Madrid durante i lavori del congresso annuale della European Society of Medical Oncology (ESMO).

Da sottolineare, però, che il vantaggio del farmaco si è manifestato, seppur in minor misura, anche nelle pazienti con BRCA wild-type e in quelle con deficit del sistema di ricombinazione omologa (HRD, un’incapacità di riparare il DNA) o con perdita genomica di eterozigosi (LOH) bassa o elevata.

"Il miglioramento della PFS è stato maggiore nel gruppo con BRCA mutato, ma è stato visto in tutte e tre i sottogruppi che sono stati valutati" ha affermato il primo autore dello studio, Jonathan Ledermann, professore di Oncologia Medica presso lo UCL Cancer Institute di Londra. "Questi risultati rafforzano le potenzialità di rucaparib nel fornire un vantaggio clinico duraturo e significativo alle donne affette da carcinoma ovarico avanzato, indipendentemente dalla loro genetica tumorale" ha aggiunto l’autore.

Perché testare un nuovo PARP-inibitore?
La maggior parte delle pazienti con tumori ovarici si presenta in stadio già avanzato e l'80% di esse va incontro a una recidiva dopo la terapia di prima linea. Spesso le pazienti recidivate rispondono di nuovo alla chemioterapia, in particolare a quella a base di platino, ma quasi inevitabilmente recidivano di nuovo, fino ad arrivare al decesso.

“Abbiamo bisogno di terapie di mantenimento per queste pazienti visto che, anche nel miglior scenario possibile, cioè quello della recidiva platino-sensibile, il tempo in cui la malattia, terminata la chemio di seconda linea, rimane fermo è di circa 5 mesi” ha detto ai nostri microfoni Domenica Lorusso, della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, una delle autrici principali dello studio.

L'enzima poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) aiuta ad avviare la riparazione dei danni al DNA, consentendo alle cellule di continuare a dividersi. I processi di riparazione del DNA sono intrinsecamente compromessi nelle cellule tumorali con mutazioni di BRCA. I PARP-inibitori, tra cui rucaparib, bloccano la riparazione del DNA, causando la morte delle cellule con mutazioni di BRCA.

Poco più del 20% delle donne con carcinoma ovarico presenta mutazioni di questo gene ed è sensibile agli inibitori di PARP. Anche altre pazienti risultano sensibili a questi farmaci, tra cui quelle che rispondono alla chemioterapia a base di platino e quelle con un grado elevato di LOH, che è marker fenotipico di HRD.

“Oggi sappiamo che l’incapacità di riparare i danni del DNA, cioè l’HRD-positività, in parte è controllata dai geni BRCA 1 e 2, ma in una grossa quota di pazienti è controllata da tutta un’altra serie di geni minori, ma che hanno lo stesso effetto e i PARP-inibitori possono essere efficaci anche in queste donne che non hanno mutazioni di BRCA” ha spiegato l’oncologa.
Rucaparib è un potente PARP-inibitore che ha già mostrato di possedere attività antitumorale nelle pazienti con carcinoma ovarico ricorrente con BRCA mutato o con un grado elevato di LOH.

Negli Stati Uniti, il farmaco è già stato approvato per il trattamento del carcinoma ovarico avanzato con mutazioni somatiche o germinali di BRCA, già sottoposte ad almeno due linee di terapia. Nello studio ARIEL3 gli autori lo hanno testato in una popolazione più ampia di pazienti.

Lo studio ARIEL3
Il trial ha coinvolto 564 pazienti con tumore ovarico di grado elevato che al momento della recidiva avevano risposto alla chemioterapia a base di platino di seconda o terza linea. Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 alla terapia di mantenimento con rucaparib 600 mg due volte al giorno o un placebo.

L'endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori, misurata sequenzialmente in tre gruppi se in quello precedente si rilevavano benefici. Il primo era formato da 196 donne con tumori BRCA-positivi, con alterazioni sia somatiche sia della linea germinale, il secondo da 354 donne con HRD, che potevano avere BRCA mutato o BRCA wild-type, ma con un grado elevato di LOH, il terzo da 564 donne che costituivano la popolazione intent-to-treat (ITT, la popolazione totale dello studio).

Miglioramento significativo della PFS in tutti i sottogruppi
“I risultati sono estremamente interessanti. Il trattamento con rucaparib ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione in tutti e tre i gruppi, con hazard ratio che indicano una riduzione importante del rischio di progressione o decesso” ha affermato Lorusso.

Nel gruppo con BRCA mutato, quello che ha ottenuto il beneficio maggiore, la PFS mediana è risultata di 16,6 mesi con rucaparib contro 5,4 mesi con il placebo (HR 0,23; IC al 95% 0,16-0,34; P < 0,0001).

Negli altri due gruppi si sono osservati benefici simili. Nel secondo, quello delle donne con BRCA mutato oppure wild type con un grado elevato di LOH, la PFS mediana è risultata di 13,6 mesi con rucaparib contro 5,4 mesi con il placebo (HR 0,32; IC al 95% 0,24-0,42; P < 0,0001), mentre nella popolazione ITT la PFS mediana è stata rispettivamente di 10,8 mesi contro 5,4 mesi (HR 0,37; IC al 95% 0,30-0,45; P < 0,0001).

I risultati sono stati analoghi anche per la PFS valutata in modo centralizzato e in cieco da revisori indipendenti, che era un endpoint secondario dello studio.

Beneficio anche nelle donne con BRCA wild type e bassa LOH
In un’analisi esplorativa, Ledermann e i colleghi hanno valutato gli outcome nelle donne con BRCA wild type a seconda del grado di LOH, elevato (in 158 pazienti) o basso (in 161). Come previsto, il sottogruppo con LOH elevata ha ottenuto un miglioramento maggiore della PFS mediana rispetto a quelle con LOH bassa; tuttavia, in entrambi i sottogruppi rucaparib si è dimostrato significativamente superiore rispetto al placebo: 9,7 mesi contro 5,4 mesi nel primo (HR 0,44; P < 0,0001) e 6,7 mesi contro 5,4 mesi nel secondo (HR 0,58; P = 0,0049).

"Speravamo che il test dell’LOH ci permettesse di distinguere chiaramente le pazienti responder da quelle non-responder, ma entrambi i sottogruppi hanno ottenuto benefici, anche se l’entità del vantaggio in termini di PFS è risultata maggiore nelle donne con BRCA wild type e LOH elevata" ha dichiarato Ledermann.

Tuttavia, ha sottolineato Lorusso, “il farmaco funziona anche nelle donne  con il test dell’LOH negativo, cioè in donne con bassa LOH, il che è estremamente interessante e significa che il test non è così sensibile da consentire di escludere una quota di pazienti dal trattamento. Speriamo quindi che le autorità regolatorie tengano conto di questa informazione e approvino il farmaco indipendentemente dal test dell’LOH”.

Il profilo di sicurezza di rucaparib nello studio ARIEL3 è risultato coerente con quello emerso negli studi precedenti di fase II. Il farmaco è stato ben tollerato e solo il 13,4% delle pazienti ha dovuto interromperlo a causa di effetti collaterali legati al trattamento (l’1,6% nel gruppo placebo).
Gli effetti avversi più comuni di grado ≥ 3 manifestatisi durante il trattamento con rucaparib sono stati anemia/calo dell'emoglobina (19%), aumento dell’ALT/AST (10%), neutropenia (7%), astenia/affaticamento (7%), trombocitopenia (5%), vomito (4%) e nausea (4%).

Mantenimento e addirittura miglioramento della risposta
"I PARP-inibitori rappresentano lo sviluppo più importante nella terapia del carcinoma ovarico dall'introduzione dei farmaci a base di platino, alla fine degli anni '70 e inizio degli anni '80. Rucaparib è chiaramente un valido rappresentante di questa interessante classe di farmaci e può essere usato per la terapia di mantenimento nelle donne con carcinoma ovarico ricorrente" ha affermato Ledermann.

"È impressionante e incoraggiante che rucaparib abbia dimostrato miglioramenti negli endpoint primari, secondari ed esplorativi di tutte e tre le popolazioni di pazienti dello studio ARIEL3", ha dichiarato il professore. Inoltre, ha aggiunto Ledermann “è clinicamente significativo che ilrucaparib non solo abbia permesso di mantenere la risposta più recente delle pazienti al platino, ma, in alcuni casi, abbia addirittura migliorato tale risposta, arrivando anche all'eliminazione radiologica del tumore residuo".

"Nello studio ARIEL3 il trattamento con rucaparib ha portato a una notevole diminuzione del rischio di recidiva e ne hanno tratto beneficio tutti i sottogruppi di pazienti, in particolare quelle con BRCA mutato, ma anche quelle con deficit di ricombinazione omologa" ha commentato Andrés Poveda, dell’Instituto Valenciano de Oncologia di Valencia.

Prospettive future
"In Europa, c’è un altro l'inibitore di PARP, olaparib, approvato come terapia di mantenimento, ma solo per le donne con mutazioni di BRCA e si attende una decisione su niraparib, un altro PARP-inibitore. L'aggiunta di rucaparib amplierebbe la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di questa categoria di farmaci" ha aggiunto l’esperto.
“Si spera che la European Medicines Agency approvi niraparib e rucaparib per tutte le donne con carcinoma ovarico recidivato e non solo quelle con il gene BRCA mutato” ha commentato Lorusso, secondo la quale “ciò che alla fine farà la differenza, nella scelta tra un agente o l’altro, sarà il profilo di tossicità: i clinici dovranno scegliere l’agente meglio tollerato da ciascuna paziente”.

Sulla base dei risultati dello studio ARIEL3, Clovis Oncology, l’azienda che sta sviluppando il farmaco, prevede di presentare nel mese di ottobre domanda di ampliamento dell’indicazione alla Food and Drug Administration e nei primi mesi del 2018 intende fare domanda di approvazione anche all’agenzia europea.

"La medicina personalizzata ha raggiunto il carcinoma ovarico di alto grado. Sono ora necessari ulteriori studi per identificare biomarcatori che possano dirci in anticipo se la paziente risponderà agli inibitori di PARP oppure no. In particolare, occorre capire se esistano fattori diversi dall’HRD che possano essere predittivi di risposta" ha concluso Poveda.
Inoltre, ha aggiunto Lorusso, “bisognerà capire se rucaparib, e gli altri PARP-inibitori potranno essere usati anche come agenti singoli in una fase attiva di malattia o solo come mantenimento dopo che la paziente ha risposto alla chemioterapia a base di platino. Ma, soprattutto, si dovrà valutare se questi agenti non meritino addirittura una promozione in prima linea e ci sono già studi in corso per appurarlo”.

Tra questi, ci ha raccontato l’oncologa, c’è un trial italiano, MITO 25, in cui si sta testando in prima linea la combinazione standard carboplatino-taxolo-bevacizumab verso la combinazione carboplatino-taxolo seguita da rucaparib verso la combinazione carboplatino-taxolo seguita da bevacizumab più rucaparib. “Questo studio risponderà a due quesiti: se il PARP-inibitore merita di essere usato in prima linea e, soprattutto, se merita di essere usato da solo o in combinazione con un anti-angiogenetico” ha concluso l’esperta.

Alessandra Terzaghi
J. Ledermann, et al. ARIEL3: A Phase 3, Randomised, Double-Blind Study of Rucaparib vs Placebo Following Response to Platinum-Based Chemotherapy for Recurrent Ovarian Carcinoma (OC). ESMO 2017; abstract LBA40_PR.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440