Ca pancreatico, combinazione gemcitabina-capecitabina adiuvante probabilmente cambierà lo standard di cura

L'aggiunta di capecitabina alla gemcitabina come terapia adiuvante prolunga la sopravvivenza nei pazienti che sono stati sottoposti a resezione di un tumore al pancreas con intento curativo. Lo evidenziano i risultati dello studio internazionale di fase III ESPAC-4 (European Study Group for Pancreatic Cancer's Trial 4), presentati a Chicago in occasione del recente congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L'aggiunta di capecitabina alla gemcitabina come terapia adiuvante prolunga la sopravvivenza nei pazienti che sono stati sottoposti a resezione di un tumore al pancreas con intento curativo. Lo evidenziano i risultati dello studio internazionale di fase III ESPAC-4 (European Study Group for Pancreatic Cancer’s Trial 4), presentati a Chicago in occasione del recente congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Il trial è il secondo più ampio condotto finora su questa popolazione di pazienti. Ha, infatti, coinvolto 722 pazienti assegnati in modo casuale al trattamento in aperto con gemcitabina in monoterapia o con la combinazione gemcitabina-capecitabina.

I risultati principali hanno mostrato che rispetto alla sola gemcitabina - ritenuta lo standard di cura in tutto il mondo - la combinazione gemcitabina-capecitabina ha dato ai pazienti ulteriori 2,5 mesi di vita, riducendo il rischio di decesso del 18%. Inoltre, degno di nota il fatto che questo vantaggio si sia ottenuto senza un aumento delle tossicità gravi.

"Gemcitabina adiuvante combinata con capecitabina rappresenta il secondo passo del cambiamento a cui si sta assistendo per quanto riguarda il trattamento del cancro al pancreas resecato" ha spiegato in conferenza stampa l’autore principale del lavoro, John P. Neoptolemos, dell'Università di Liverpool. Neoptolemos ha osservato che i due studi precedenti ESPAC-2 e -3 hanno rappresentato il primo passo di tale cambiamento, evidenziando un beneficio di sopravvivenza nei pazienti sottoposti alla chemioterapia adiuvante. "Questo è ormai lo standard di cura per il tumore al pancreas resecato" ha aggiunto lo specialista.

Secondo Neoptolemos, i risultati dello studio ESPAC-4 non metteranno la terapia adiuvante in concorrenza con quella neoadiuvante. "Non ci sono studi che mostrino che i pazienti traggono beneficio dalla terapia neoadiuvante, quindi il fatto che venga utilizzata non si basa su studi clinici randomizzati" ha commentato l’autore, aggiungendo che “è in corso lo studio ESPAC-5, nel quale si sta confrontando la terapia neoadiuvante con il ricorso diretto all’intervento chirurgico. Un braccio comprende la stessa combinazione utilizzata nell’ESPAC-4, gemcitabina-capecitabina, anche FOLFIRINOX, che è il regime più tossico, e anche la chemioradioterapia. Credo che ci vorrebbero davvero studi randomizzati per capire quali pazienti dovrebbero fare la  terapia neoadiuvante e quali, invece,  potrebbero beneficiare di altri approcci.

"I risultati dello studio ESPAC-4 sono benvenuti per i nostri pazienti affetti da carcinoma pancreatico", ha commentato l’esperto dell’ASCO Smitha S. Krishnamurthi in un'intervista. "Come sapete, si tratta di una malattia molto difficile da trattare e la maggior parte dei pazienti soccombe. Ma questa combinazione ha mostrato di migliorare la sopravvivenza senza aumentare l’incidenza delle tossicità gravi. Pertanto, prendere un chemioterapico orale approvato aggiuntivo per 6 mesi assieme alla gemcitabina al fine di migliorare la sopravvivenza credo sia un risultato molto gradito per i pazienti. "

Lanciandosi in una previsione, l’esperto ha detto che negli Stati Uniti probabilmente ci sarà una buona incorporazione nella pratica quotidiana di questa combinazione per i pazienti idonei alla terapia adiuvante, al di fuori degli studi clinic., e lui ha detto che sicuramente la offrirà ai suoi pazienti che non stanno partecipando a una sperimentazione clinica.

“In questo momento stiamo partecipando a uno studio sulla terapia neoadiuvante. C’è molto interesse per questo trattamento, che tuttavia non è attualmente uno standard di cura " ha aggiunto Krishnamurthi, che è anche professore associato di medicina presso la Case Western Reserve University di Cleveland, in Ohio.

"Invece, per i pazienti che sono stati sottoposti a una resezione potenzialmente curativa, la combinazione gemcitabina-capecitabina rappresenta un nuovo trattamento adiuvante standard" ha affermato l’esperto.

Nello studio ESPAC-4, i pazienti sottoposti all’intervento chirurgico da non più di 12 settimane sono stati assegnati al trattamento con sei cicli di 4 settimane di gemcitabina per via endovenosa, da sola o con l'aggiunta di capecitabina orale.

I ricercatori hanno scelto di utilizzare un disegno in aperto e di non usare un placebo per diversi motivi, ha spiegato Neoptolemos. "L'endpoint primario era il decesso e tale endpoint non sarebbe stato influenzato da placebo. Ogni volta che si fosse manifestata una tossicità e/o un evento avverso grave, nel relativo braccio di trattamento si sarebbe dovuto togliere il cieco per valutare se fosse necessaria una riduzione della dose oppure no. Questo avrebbe riguardato la maggior parte dei pazienti e sarebbe diventato impraticabile. Organizzare un braccio trattato con un placebo sarebbe molto costoso senza ottenere alcun guadagno" ha osservato l’autore.

L’arruolamento è stato molto veloce e il comitato di monitoraggio ha chiesto ai ricercatori di condurre un'analisi completa dei dati prima del previsto.

La sopravvivenza mediana è stata di 28 mesi nel braccio trattato con la combinazione gemcitabina-capecitabina e 25,5 mesi in quello trattato con la sola gemcitabina (HR 0,82; P = 0,032). Le percentuali corrispondenti di sopravvivenza stimate a 5 anni sono risultate rispettivamente del 28,8% e 16,3% e i risultati di efficacia sono apparsi simili nei diversi sottogruppi di pazienti.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, l’incidenza degli eventi avversi gravi non è risultata significativamente diversa nel gruppo gemcitabina-capecitabina e nel gruppo gemcitabina (30% in entrambi) così come quella degli eventi avversi gravi correlati al trattamento (24% contro 26%), anche se la combinazione è risultata associata a una maggiore incidenza di diarrea grave (14 pazienti contro 5). La qualità della vita, tuttavia, è risultata essenzialmente la stessa nei due gruppi.

J.P. Neoptolemos, et al. ESPAC-4: A multicenter, international, open-label randomized controlled phase III trial of adjuvant combination chemotherapy of gemcitabine (GEM) and capecitabine (CAP) versus monotherapy gemcitabine in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA4006).
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