Oncologia-Ematologia

Ca pancreatico, sopravvivenza legata al recettore della vitamina D

In uno studio appena presentato all’American Association for Cancer Research Pancreatic Cancer Conference a Lake Tahoe, nel Nevada, una mutazione in un recettore della vitamina D (VDR) è risultata associata a un miglioramento della sopravvivenza in due ampie coorti di pazienti con carcinoma pancreatico avanzato e metastatico.

I pazienti con due alleli mutanti del gene rs2853564 hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza di circa 4 mesi rispetto ai pazienti wild-type o con un solo allele mutante.
Secondo quanto riferito dal primo autore dello studio, Federico Innocenti, della University of North Carolina di Chapel Hill, il 17% dei tumori pancreatici ha due alleli mutanti, il 47% ne ha uno, e il 36% non ne ha nessuno.

Sulla base di questi risultati e di altri dati che indicano un’associazione tra vitamina D e tumore al pancreas, gli autori dello studio propongono che le mutazioni nel VDR modulino l'espressione genica, che a sua volta influenza il comportamento delle cellule tumorali pancreatiche.

Innocenti ha detto, tuttavia, che sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa scoperta e che è un po’ prematuro considerare il genotipo in questione un indicatore prognostico per il carcinoma pancreatico.

I risultati, ha aggiunto il ricercatore, potrebbero anche fornire un razionale per riconsiderare l'impiego terapeutico degli analoghi della vitamina D, che hanno dato finora risultati deludenti, e i prossimi studi potrebbero sfruttare le evidenze ottenute sul VDR per indirizzare la terapia verso i pazienti con le maggiori probablità di trarne beneficio.

Diversi studi preclinici e osservazionali hanno suggerito che la vitamina D ha un qualche ruolo nel tumore al pancreas, compreso un possibile effetto sulla sopravvivenza. Tuttavia, le spiegazioni meccanicistiche sono rimaste elusive.

Recentemente, Innocenti e il suo gruppo hanno usato campioni tissutali di 350 pazienti con carcinoma pancreatico coinvolti in un trial del gruppo cooperativo CALGB per eseguire uno studio di associazione esteso a tutto il genoma (GWAS) al fine di identificare mutazioni potenzialmente associate con la sopravvivenza globale (Clin Cancer Res 2012 ; 8:77-584). Lo studio ha rivelato la presenza di un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) associato con una sopravvivenza significativamente peggiore.

I ricercatori hanno rianalizzato i dati GWAS per vedere se riuscivano a identificare altri marcatori genetici di valore prognostico. Utilizzando i 300 SNP associati più strettamente con la sopravvivenza nello studio CALGB, hanno esaminato le associazioni in una coorte di 408 pazienti con carcinoma pancreatico avanzato trattati presso la Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota.

La coorte è stata sottoposta a genotipizzazione alla ricerca di 550.000 SNP, utilizzando le stesse tecniche GWAS impiegate nello studio CALGB. Innocenti e gli altri autori hanno identificato 10 SNP che avevano un effetto sulla sopravvivenza globale concordante con quello dello studio CALGB (P < 0,05).

I risultati hanno indicato quattro geni, uno dei quali era il gene dell’VDR. Visto che ci sono già alcune evidenze di un’associazione tra vitamina D e cancro, gli autori hanno iniziato i loro studi GWAS focalizzandosi prima sul gene VDR.

L’SNP rs2853564 si è dimostrato associato in modo significativo con la sopravvivenza in entrambe le coorti. Nei pazienti della Mayo Clinic, la presenza di questo SNP è risultata associata con una riduzione del 18% del rischio di mortalità (HR 0,82; IC 95% 0,71-0,95; P = 0,0077). L'effetto è apparso ancora maggiore tra i pazienti dello studio CALGB, in cui l’SNP in questione si è associato a una riduzione del rischio di mortalità del 26% (HR 0,74, IC 95% 0,63-0,87; P = 0,0002).

Ulteriori indagini hanno dimostrato che i pazienti della Mayo Clinic con due varianti alleliche di rs2853564 hanno avuto una sopravvivenza globale mediana di 10,5 mesi, mentre la sopravvivenza globale è scesa a 8,34 mesi per i pazienti con una sola variante allelica e a 6,6 mesi nei pazienti senza nessuna variante allelica. Nello studio CALGB i valori corrispondenti erano di 8,9, 5,9 e 5,7 mesi.

F. Innocenti et al. Role of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism for overall survival in pancreatic cancer: Genome-wide association and functional mechanistic studies. AACR PCC 2012