Synta Pharmaceuticals ha annunciato i risultati finali dello studio GALAXY-1 condotto sull’inibitore della heat shock protein 90 (Hsp90) in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC).
Lo studio, randomizzato e multicentrico, è stato disegnato per identificare i pazienti con una maggiore probabilità di beneficiare del farmaco come trattamento di seconda linea in combinazione con docetaxel, rispetto al solo docetaxel.

La Hsp90 è una proteina chaperone che svolge un ruolo essenziale nel ripiegamento corretto di altre proteine, le stabilizza contro lo shock termico (proteggendole dalla denaturazione) e ha un ruolo nella degradazione proteica. Stabilizza anche alcune proteine implicate nella crescita tumorale, da qui l’interesse negli inibitori di Hsp90 come possibili farmaci antitumorali.
In linea di principio, bloccando l'attività di Hsp90, ganetespib dovrebbe inibire anche l’attività di altre proteine coinvolte nello sviluppo dei tumori, come l’EGFR e la ALK.

Lo studio GALAXY-1 trial ha dimostrato per la prima volta che il principio è corretto, evidenziando, tra l’altro, un beneficio particolarmente marcato nei pazienti che avevano iniziato la terapia dopo 6 mesi dalla diagnosi.

I partecipanti sono stati stratificati in base a diverse caratteristiche: quelli con livelli elevati di LDH, un marker dell’attività di HIF-1α (HSP90 interagendo con HIF-1α ne aumenta la stabilità), quelli con KRAS mutato (RAS interagisce con Hsp90) e quelli che avevano ricevuto la diagnosi di NSCLC da più di sei mesi, definiti chemiosensibili.

I soggetti arruolati, dopo un primo trattamento chemioterapico, sono stati randomizzati a ricevere genetisib più docetaxel o il solo docetaxel.

Gli endpoint principali dello studio erano la sopravvivenza senza progressione (PFS) nei pazienti con livelli elevati dell’enzima LDH e la PFS nei pazienti con mutazione di KRAS. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza generale (OS) e la PFS nei pazienti con adenocarcinoma.

La PFS nei pazienti con livelli elevati di LDH (n=87) trattati con entrambi i farmaci era pari a 2,8 mesi, rispetto a 2,7 mesi dei pazienti trattati con solo docetaxel. La PFS nei pazienti con KRAS mutato (n=89) era di 3,9 mesi nei soggetti trattati con entrambi i farmaci e di 3,0 mesi nei soggetti trattati con solo docetaxel. La PFS era di 5,3 mesi nei pazienti chemiosensibili (n=177) trattati con entrambi i farmaci e di 3,4 mesi nei pazienti trattati con solo docetaxel. Nei pazienti con adenocarcinoma (n=253), la PFS era di 4,5 mesi nei soggetti trattati con entramb9i i farmaci e 3,2 mesi nei soggetti trattati con solo docetaxel.

La OS nei pazienti con livelli elevati di LDH trattati con entrambi i farmaci era pari a 6,0 mesi, rispetto a 5,1 mesi dei pazienti trattati con solo docetaxel. La OS nei pazienti con KRAS mutato era di 7,6 mesi nei soggetti trattati con entrambi i farmaci e di 6,4 mesi nei soggetti trattati con solo docetaxel. La PFS era di 11,0 mesi nei pazienti chemiosensibili trattati con entrambi i farmaci e di 7,4 mesi nei pazienti trattati con solo docetaxel. Nei pazienti con adenocarcinoma, la PFS era di 10,2 mesi nei soggetti trattati con entrambi i farmaci e 8,4 mesi nei soggetti trattati con solo docetaxel.

I pazienti chemiosensibili, che hanno ottenuto i risultati migliori con la combinazione dei farmaci, sono stati selezionati per gli studi di fase III.
Gli eventi avversi più frequenti nello studio erano neutropenia (46% vs. 45% con entrambi i farmaci e con il solo docetaxel, rispettivamente), diarrea (50% vs. 17%) e fatigue (35% vs. 24%).