Farmaci diretti contro l’HER-2 come trastuzumab potrebbero essere utili in una piccola percentuale dei casi di cancro al polmone, cioè quel 2-3% di carcinomi del polmone non a piccole cellule (Nsclc) portatori di mutazioni dell’HER2. È questa la conclusione di uno studio pubblicato online il 22 aprile sul Journal of Clinical Oncology.

Farmaci come trastuzumab hanno già rivoluzionato il trattamento del cancro al seno, portando a miglioramenti notevoli della sopravvivenza globale nelle pazienti affette da tumori HER2-positivi, circa il 20% del totale.

Trastuzumab ha trovato una nicchia anche nel trattamento del carcinoma gastrico nel 15-18% dei pazienti che mostrano una sovraespressione di HER2. In questo setting, lo studio ToGA ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza ed è stato alla base dell’approvazione di questa nuova indicazione del farmaco nel 2010.

Ed ecco ora nuovi risultati che fanno intravedere un ruolo dell’HER2 anche nel carcinoma polmonare, ma con una sostanziale differenza rispetto agli altri tumori. Anche se circa il 20% dei pazienti con NSCLC ha tumori che mostrano una sovraespressione dell’HER2, ciò "sembra essere clinicamente irrilevante" perché questi tumori non rispondono ai farmaci mirati anti-HER2 come si sperava. Sono invece i tumori portatori di una mutazione di HER2, molto meno frequenti, a rispondere a tali farmaci.

 “Questo illustra la complessità delle mutazioni genetiche nel cancro: ciò che è vero per un tipo di cancro può non esserlo in un altro” ha commentato in un'intervista Joyti Patel, del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago.

Ma anche se la percentuale di pazienti portatori della mutazione di HER2 è più bassa di quanto si sperasse in origine, lo studio appena uscito sul Jco rappresenta comunque una buona notizia, ha aggiunto l’oncologa, perché sono già disponibili sul mercato molti farmaci che colpiscono questa mutazione.
Oltre a trastuzumab, ci sono pertuzumab, lapatinib, trastuzumab emanstine (noto anche come TDM-1) e, in fase già avanzata di sviluppo, altri due agenti di questo tipo: afatanib e masatinib.

"Anche se le mutazioni di HER2 hanno una frequenza solo del 2%, ciò equivale comunque a diverse migliaia di pazienti colpiti da un cancro al polmone ogni anno negli Stati Uniti " ha affermato la Patel. "Stiamo trovando sempre più mutazioni importanti nel cancro del polmone e le stiamo abbinando a farmaci mirati. Anche se servono certamente dati di conferma, pare che le mutazioni di HER2 rappresentino un altro obiettivo terapeutico e farmaci come trastuzumab, già disponibili, potrebbero costituire un’opzione terapeutica ragionevole per i pazienti portatori di tali mutazioni".

La scoperta arriva da uno studio retrospettivo condotto in Europa, il più grande fatto finora ad aver valutato l'effetto dei farmaci anti-HER2 nei pazienti con queste mutazioni. Gli autori, coordinati da Julien Mazières, professore di pneumologia presso l’Hôpital Larrey di Tolosa, in Francia, hanno esaminato 3800 pazienti con NSCLC provenienti da Francia, Spagna e Svizzera, identificando la mutazione (un’inserzione in-frame nell’esone 20 del gene dell’HER2) in 65 di essi (l’1,7%).

Tutti e 65 i pazienti portatori della mutazione avevano un adenocarcinoma, la maggior parte (45 su 65) erano donne e poco più della metà non erano mai stati fumatori (34 su 65); inoltre, circa il 50% aveva una malattia in stadio IV.

I ricercatori hanno trattato 16 pazienti (tutti in stadio IV e già trattati in precedenza con una doppietta a base di platino, con o senza bevacizumab) con uno o più farmaci anti-HER2: afatinib, trastuzumab, lapatinib, e masatinib. Trastuzumab è stato sempre utilizzato in combinazione con la chemioterapia (carboplatino, paclitaxel, vinorelbina o docetaxel), mentre gli altri tre agenti anti-HER2 sono stati dati in monoterapia.

Nel complesso, 9 pazienti su 16 hanno avuto una riduzione del tumore dopo il primo ciclo di trattamento con trastuzumab e altri due l’hanno avuta dopo un secondo ciclo di trattamento (uno trattato con trastuzumab e uno con afatinib). In altri tre pazienti si è avuta una stabilizzazione della malattia.

Tra i pazienti che hanno beneficiato del trattamenti con gli anti-HER2, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5,1 mesi, circa il doppio di quella attesa in questi pazienti sottoposti a due o tre cicli di chemioterapia convenzionale. Due pazienti hanno ricevuto lapatinib e uno masatinib, ma questi agenti non hanno impedito un peggioramento della malattia.
L’Fda e l’Ema non hanno ancora approvato né afatanib né masatinib. Nel gennaio scorso, al primo dei due agenti è stata concesso un iter di revisione accelerata per il trattamento dei pazienti con Nsclc avanzato portatori di mutazioni di HER1, una proteina correlata ad HER2.

"Il nostro studio suggerisce che molti pazienti con mutazioni di HER2 possono beneficiare di farmaci anti-HER2" afferma Mazières in un comunicato stampa dell’American Society of Clinical Oncology. "Anche se questo beneficio deve ancora essere confermato in uno studio clinico prospettico, ci auguriamo che d’ora in avanti, sulla base di questo e di altri studi, si tenga conto dello stato di HER2 quando si devono prendere decisioni terapeutiche". L’autore prevede che tra circa uno o due anni si avranno dati su altri pazienti, sufficienti per poter validare l’uso dei farmaci anti-HER2 in questa popolazione.

Nella pratica clinica attuale, i pazienti con Nsclc sono già sottoposti ai test per verificare la presenza di mutazioni dell’EGFR (che rispondono a farmaci come erlotinib e gefitinib) e riarrangiamenti di ALK (che rispondono a crizotinib). Negli studi clinici, invece, si stanno studiando molte altre mutazioni che potrebbero essere prese di mira dai nuovi farmaci in sviluppo.

J. Mazières, et al. Lung Cancer That Harbors a HER2 Mutation: Epidemiologic Characteristics and Therapeutic Perspectives. J Clin Oncol. 2013; doi: 10.1200/JCO.2012.45.6095
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