Risultati positivi all’European Cancer Congress, in corso a Vienna, per l'immunoterapico oncologico sperimentale atezolizumab (anti-PDL1; MPDL3280A) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato.

Lo studio randomizzato di fase II, POPLAR ha raggiunto l'endpoint primario e ha evidenziato una significativa riduzione del rischio di mortalità (HR=0,54; p=0,014) nei pazienti il cui tumore esprime medi e alti livelli di PD-L1, portando la sopravvivenza a 7,7 mesi in più rispetto al trattamento con la sola chemioterapia a base di docetaxel. Un altro studio di fase II che ha raggiunto l’endpoint primario è il BIRCH.

Lo studio mostra come atezolizumab riesca a ridurre le dimensioni del tumore (tasso di risposta obiettiva, ORR) nel 27% (p = 0,0001) dei pazienti la cui malattia ha registrato una progressione con i farmaci precedenti ed esprima i livelli elevati di PD-L1. La sopravvivenza mediana non è stata ancora raggiunta. In entrambi gli studi con atezolizumab, gli eventi avversi sono stati in linea con quelli osservati negli studi precedenti.

“Sono positivi e molto incoraggianti per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato i risultati dei due studi presentati all'ECC 2015", commenta Cesare Gridelli, Direttore dell’U.O. di Oncologia Medica dell'Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale S.G. Moscati e del Dipartimento di Onco-Ematologia presso la Cittadella Ospedaliera di Avellino. “Ancora una, volta questi dati dimostrano come l’immunoterapia sia una valida opzione terapeutica che possiamo affiancare ai farmaci target che, comunque, rimangono essenziali per la gestione della malattia”.

A febbraio 2015 atezolizumab ha ricevuto la Breakthrough Therapy Designation (BTD - designazione di terapia fortemente innovativa) dalla Food and Drug Administration (FDA) americana per il trattamento di pazienti con NSCLC che esprimono PD-L1 e la cui malattia è progredita durante o dopo i trattamenti standard (ad esempio, chemioterapia a base di platino e target therapy per il tumore positivo alle mutazioni di EGFR o ALK-positivo). Roche sta discutendo i dati di POPLAR e BIRCH con la FDA nel quadro della Breakthrough Therapy Designation nel carcinoma polmonare e con altre autorità sanitarie del mondo. Roche ha attualmente in corso sette studi di fase III con atezolizumab in monoterapia o in combinazione con altri farmaci per varie forme di carcinoma polmonare.

Lo studio POPLAR
POPLAR è uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, di fase II per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di atezolizumab rispetto a docetaxel in pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico.
I pazienti sono stati randomizzati alla somministrazione di atezolizumab 1200 mg per via endovenosa ogni tre settimane o docetaxel 75 mg/m2 per via endovenosa ogni tre settimane. Il trattamento con atezolizumab poteva essere continuato finché i pazienti avessero ottenuto un beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore, cioè in assenza di tossicità inaccettabile o deterioramento sintomatico attribuito alla progressione della malattia. Lo studio ha arruolato 287 pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, trattato in precedenza. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS); gli endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l'ORR e la sicurezza. I soggetti sono stati stratificati in base a espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie (IC) infiltranti il tumore, istologia e precedenti linee di terapia. L'espressione di PD-L1 è stata valutata sia per le cellule tumorali (TC) sia per quelle immunitarie (IC). Ai pazienti è stato assegnato un punteggio (TC0, 1, 2 o 3 e IC0, 1, 2 o 3) mediante un test di immunoistochimica (IHC).

 

POPLAR Efficacy Data

 

 

ITT

(all patients)

 

TC3 or IC3

(high)

TC2/3 or IC2/3

(medium and high)

TC1/2/3 or

IC1/2/3

(any expression)

 

 

TC0 and IC0

 

 

n=

A
144

D
143

A
24

D
23

A
50

D
55

A
93

D
102

A
51

D
41

 

               OS

 

Median, mo

12.6

9.7

15.5

11.1

15.1

7.4

15.5

9.2

9.7

9.7

 

HR*

(95% CI)

P value

0.73

(0.530.99)

0.040

0.49

(0.221.07)

0.068

0.54

(0.330.89)

0.014

0.59

(0.40.85)

0.005

1.04

(0.621.75)

0.871

 

              PFS

 

median, mo

2.7

3.0

7.8

3.9

3.4

2.8

2.8

3.0

1.7

4.1

 

HR

(95% CI)

0.94
(0.72–1.23)

0.60
(0.31–1.16)

0.72
(0.47–1.10)

0.85
(0.63–1.16)

1.12
(0.72–1.77)

 

ORR, % (confirmed)

 

15

15

38

13

22

15

18

17

8

10

 

Of the ITT population who responded, 57% in atezolizumab and 24% in docetaxel continued to respond at the time when the data was assessed.

 

Safety (N=142)

 

·      Adverse events were consistent with those observed in previous studies of atezolizumab.

·      Fewer people receiving atezolizumab experienced treatment-related Grade 3-4 AEs compared to docetaxel (11% vs 39%), and fewer treatment-related Grade 5 AEs (1% vs 2%).

·      AEs occurring more frequently (5% or more) for atezolizumab included decreased appetitive, shortness of breath (dyspnea), fever (pyrexia), joint or joint and muscle pain (arthralgia and musculoskeletal pain), insomnia, pneumonia, hypothyroidism.

 

 

 

CI: confidence interval; Doc: docetaxel; HR: hazard ratio; IC: immune cell; ITT: intention to treat; MPDL: MPDL3280A; NR: not reached; OS: overall survival; TC,d HR for ITT and unstratified HR for subgroups.


Lo studio BIRCH
BIRCH è uno studio multicentrico, a un braccio, in aperto, di fase II, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di atezolizumab in 667 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, con espressione di PD-L1. L'espressione di PD-L1 è stata valutata sia per le TC che per le IC infiltranti il tumore mediante un test d'immunoistochimica (IHC) sperimentale sviluppato da Roche Diagnostics. I criteri di eleggibilità prevedevano l'ammissione di pazienti il cui tumore esprimesse PD-L1 con un punteggio IHC di TC2/3 o IC2/3. I partecipanti allo studio hanno ricevuto una dose di 1200 mg di atezolizumab per via endovenosa ogni tre settimane. L'endpoint primario dello studio era l'ORR valutata da una struttura di revisione indipendente per RECIST v1.1. Gli endpoint secondari prevedevano OS, PFS, durata di risposta al trattamento e sicurezza.

BIRCH Efficacy Data

 

First-line

Second-line

Third-line or more

 

TC3 or IC3

(high)

TC2/3 or IC2/3

(medium and high)

TC3 or IC3

(high)

TC2/3 or IC2/3 (medium and high)

TC3 or IC3

(high)

TC2/3 or IC2/3

(medium and high)

n=

65

139

122

267

115

253

ORR, %

(95% CI)

26

(16, 39)

19

(13, 27)

24

(17, 32)

17

(13, 22)

27

(19, 36)

17

(13, 23)

More than 61% of people whose tumours expressed the highest level of PD-L1 continued to respond at time data was assessed.

6-mo PFS, %

(95% CI)

48

(35, 61)

46

(37, 55)

34

(26, 43)

29

(23, 34)

39

(30, 48)

31

(25, 37)

6-mo OS, %

(95% CI)

79

(69, 89)

82

(75, 88)

80

(72, 87)

76

(71, 81)

75

(67, 83)

71

(65, 76)

Safety (N=659)

·      Adverse events were consistent with those observed in previous studies of atezolizumab.

·      Eleven percent of people experienced Grade 3-4 treatment related AEs.

·      The most common treatment-related AEs were fatigue, diarrhea, nausea, itching (pruritus), fever (pyrexia), decreased appetite, weakness (asthenia), rash and joint pain (arthralgia).


aConfirmed; bIRF. CI: confidence interval; IC: immune cell; IRF: independent review facility; ORR: objective response rate; OS: overall survival; TC: tumour cell.

Informazioni su atezolizumab
Atezolizumab (MPDL3280A; anti-PDL1) è un anticorpo monoclonale sperimentale progettato per interferire con una proteina chiamata PD-L1. Atezolizumab è concepito in modo da colpire la PD-L1 espressa sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie (IC) infiltranti il tumore, impedendo che si leghi a PD-1 e B7.1 sulla superficie delle cellule T. Inibendo la PD-L1, atezolizumab può attivare le cellule T.
Tutti gli studi di atezolizumab includono la valutazione di un test IHC sperimentale che utilizza l'anticorpo SP142 per misurare l'espressione di PD-L1 sia sulle cellule tumorali sia sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore. L'obiettivo dell'uso di PD-L1 come biomarcatore è identificare i pazienti con maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento con atezolizumab in monoterapia, nonché determinare quali pazienti possono invece trarre maggiore beneficio da una combinazione di atezolizumab con un altro farmaco. Atezolizumab è attualmente oggetto di ben 11 studi di fase III (in corso o di prossimo avvio) in diversi tipi di tumore polmonare, renale, mammario e della vescica.