L’impiego di acido zoledronico non è migliore del trattamento standard nella prevenzione delle metastasi ossee nei pazienti con carcinoma della prostata ad alto rischio, stando ai primi risultati dello studio ZEUS (Zometa European Study), presentato in occasione dell’’ultimo congresso della European Association of Urology (EAU), a Milano.

"Non si sono viste differenze nell'incidenza di metastasi ossee e l'endpoint primario non è stato centrato, per cui lo studio è da considerarsi negativo" ha detto il coordinatore Manfred Wirth, dell’Università di Dresda, aggiungendo che l’acido zoledronico non si è associato nemmeno ad alcun beneficio di sopravvivenza.
Lo studio ZEUS, randomizzato e controllato, ma in aperto, è un trial multicentrico condotto dalla EAU, in collaborazione con lo Scandinavian Prostate Cancer Group e l’Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie, che ha coinvolto 1433 uomini con carcinoma della prostata ad alto rischio (cioè con un PSA al momento della diagnosi di almeno 20 ng/ml, un punteggio di Gleason compreso tra 8 e 10 o una positività linfonodale).
I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con acido zoledronico 4 mg (infusioni ogni 3 mesi per un totale di 48 mesi) o con il trattamento standard; inoltre, tutti sono stati sottoposti a una supplementazione giornaliera con 500 mg di calcio e da 400 a 500 UI di vitamina D.
L'endpoint primario dello studio era l’incidenza di metastasi ossee durante un follow-up di 48 mesi. Tra gli endpoint secondari vi erano la rapidità di comparsa della prima metastasi ossea, la sopravvivenza globale, il la velocità di raddoppio del PSA, la sicurezza, e, in un sottostudio condotto in centri selezionati, la densità minerale ossea e i marcatori biochimici del turnover osseo.

Il follow-up mediano è stato di 4,8 anni nel gruppo acido zoledronico e 4,7 anni nel gruppo di controllo, e il 41% dei pazienti nel gruppo acido zoledronico hanno ricevuto tutte e 16 le dosi di bifosfonato

L’incidenza delle metastasi ossee è risultata simile nel gruppo acido zoledronico e nel gruppo di controllo, senza alcuna differenza significativa tra i due gruppi alla fine del follow-up(13,7% contro 13,0%; P = 0,721). Analogamente non si è trovata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra i due gruppi (P = 0,717., così come nella mortalità dovuta al cancro alla prostata e in quella dovuta ad altre cause.

Gli autori hanno condotto anche un’analisi sui sottogruppi per valutare l'effetto di un precedente trattamento curativo locale, osservando che i pazienti non sottoposti in precedenza a tale trattamento hanno mostrato un’incidenza di metastasi significativamente superiore rispetto a quelli sottoposti prima a un trattamento curativo, sia nel gruppo acido zoledronico sia in quello di controllo.

Infatti, nel primo caso l’incidenza delle metastasi ossee è stata dell’11,2% nel sottogruppo sottoposto in precedenza a un trattamento curativo contro 16,9% nel sottogruppo non sottoposto a tale trattamento, mentre nel gruppo di controllo l’incidenza è stata rispettivamente del 9,9% contro 16,7%. Questo "sembra dimostrare che il trattamento curativo locale è veramente di beneficio per i pazienti ... in questo gruppo ad alto rischio" ha detto Wirth.

Un'altra analisi sui sottogruppi ha mostrato significative differenze regionali nello sviluppo delle metastasi ossee. Utilizzando la Germania come riferimento (Paese di provenienza della maggior parte del campione), i dati hanno mostrato un aumento significativo del rischio di metastasi in Svezia (HR 2,3), nei Paesi Bassi (HR 2,2) e in Norvegia (HR, 1,9). Buone notizie, invece, per l’Italia, i cui pazienti hanno mostrato un rischio inferiore rispetto a quelli tedeschi (HR 0,8).
La frequenza e la gravità degli effetti avversi sono state simili nei due gruppi, ad eccezione dell’osteonecrosi della mandibola (verificatasi in un solo paziente nel gruppo di controllo e in 9 nel gruppo acido zoledronico) e dell’osteonecrosi della testa femorale sinistra (in un solo paziente del gruppo acido zoledronico). Tuttavia, nel gruppo in trattamento attivo ci sono stati più abbandoni dello studio dovuti ad eventi avversi, tra cui febbre e sintomi simil-influenzali, dolori articolari e osteonecrosi della mandibola.
Philip Saylor, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston, ha commentato lo studio dicendo che i risultati dimostrano come il ricorso a una potente inibizione degli osteoclasti con acido zoledronico oppure denosumab vada riservato ai pazienti con un cancro alla prostata già metastatico e in progressione dopo la terapia di deprivazione androgenica di prima linea.

Piuttosto che prevenire le metastasi ossee, l'acido zoledronico e denosumab hanno entrambi dimostrato di ridurre in modo significativo l'incidenza di eventi scheletrici, come le fratture patologiche e la compressione del midollo spinale nei pazienti affetti da cancro della prostata con malattia avanzata, ha osservato l’esperto.
L’Inibizione intensiva degli osteoclasti con denosumab ha mostrato di prolungare leggermente la sopravvivenza libera da metastasi da circa 4 mesi nei pazienti in progressione dopo terapia di deprivazione androgenica di prima linea, ha spiegato Saylor, sottolineando che denosumab, però, non è stato approvato per questa indicazione per una serie di ragioni, tra cui l'assenza di un effetto sulla sopravvivenza globale.

Da ultimo, l’oncologo ha osservato che una prevenzione clinicamente significativa delle metastasi ossee richiede agenti che colpiscano il tumore e/o il microambiente osseo in un modo distinto rispetto all’inibizione degli osteoclasti.