L’aggiunta di dasatinib alla terapia standard con docetaxel non ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) e la maggior parte degli altri endpoint clinici rispetto al solo docetaxel in un gruppo di uomini con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione chimica (mCRPC) nello studio di fase III READY, appena presentato a Orlando, durante i lavori del Genitourinary Cancers Symposium (ASCO-GU).


L’OS mediana (endpoint primario dello studio) è stata, infatti, di 21,5 mesi nei pazienti trattati con la combinazione dasatinib più docetaxel contro 21,2 mesi in quelli trattati con il solo docetaxel.


Anche se gli studi preliminari avevano fornito un razionale per l'impiego di dasatinib nei trial sul mCRPC e i primi studi avevano suggerito che la doppietta dasatinib più docetaxel avesse una sicurezza e un’attività accettabili, i risultati di fase III suggeriscono che non valga la pena di studiare ulteriormente questa combinazione. READY, oltretutto, è solo uno di una serie di serie di trial che non hanno mostrato vantaggi derivanti dall’aggiunta di nuovi agenti a docetaxel.


"Molti di noi sono rimasti sorpresi da questi dati perché pensavamo che avremmo visto miglioramenti nei nostri pazienti; invece i risultati non hanno mostrato differenze tra i due gruppi" ha dichiarato il primo autore dello studio John Araujo, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston. “Le curve di sopravvivenza di entrambi i bracci sono risultate praticamente identiche" ha aggiunto il ricercatore.


Si è vista una differenza interessante a favore di dasatinib sul tempo di comparsa del primo evento scheletrico, ha detto Araujo, con una riduzione del 19% del rischio di andare incontro a un evento di questo genere. Ma l’autore ha anche sottolineato che questo era un endpoint secondario nello studio e in ogni caso la differenza tra i due gruppi non è risultata statisticamente significativa.


Dasatinib inibisce svariate tirosin chinasi tra cui le chinasi SRC, la quali potrebbero contribuire all'indipendenza dagli androgeni del mCRPC, che rende le cellule tumorali refrattarie alle terapie. Poiché negli studi di faseI/II sui pazienti con mCRPC, dasatinib in combinazione con docetaxel aveva mostrato un miglioramento delle percentuali di risposta obiettiva rispetto ai dati storici e una riduzione dei livelli dei marker di turnover osseo, i ricercatori hanno deciso di indagare più a fondo sulle potenzialità di questa combinazione con un studio più ampio.


Lo studio READY è un trial multicentrico, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 1.522 pazienti con mCRPC, trattati in rapporto 1:1 con docetaxel più placebo o dasatinib 100 mg due volte al giorno più docetaxel. Entrambi i gruppi sono stati trattati con docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane e prednisone 5 mg due volte al giorno. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non più tollerabili.


L’aggiunta di dasatinib a docetaxel non ha migliorato l’OS (HR = 0,99; P = 0,90) in nessuno dei sottogruppi analizzati.


Inoltre, non sono emerse differenze significative tra i due bracci in nessuno degli endpoint secondari, tra cui la percentuale di risposta obiettiva, la riduzione dell’N-telopeptide urinario (un marker del turnover osseo), la sopravvivenza libera da progressione o la riduzione del dolore. L’unico in cui si è visto un vantaggio della combinazione, è stato, come sopra riportato, il tempo di comparsa del primo evento scheletrico, ma la differenza non è risultata significativa (HR = 0,81; IC al 95% 0,64 - 1,02). Araujo ha detto che, in ogni caso questo dato sarà ulteriormente analizzato.


L’autore ha riferito che durante lo studio non ci sono stati risultati inattesi relativi alla sicurezza e che gli abbandoni dello studio sono avvenuti per ragioni analoghe in entrambi i bracci. Tuttavia, gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nel gruppo dasatinib più docetaxel che non nel gruppo solo docetaxel: 18% contro 9%. La frequenza degli venti avversi gravi è stata invece identica (30%) in entrambi i bracci. Anche l'esposizione al trattamento e il ricorso alla terapia di salvataggio con abiraterone acetato o cabazitaxel sono stati simili in entrambi i bracci.


Araujo ha concluso che l’assenza di benefici di dasatinib sulla maggior parte degli endpoint dello studio non è dovuta a un eccesso di tossicità, all'intensità di dose di docetaxel, a fattori basali e a differenze nella terapia di salvataggio. Sono in corso studi, ha riferito il ricercatore, per capire se gli scarsi risultati ottenuti con dasatinib e altre terapie mirate nel CRPC siano legati a una persistenza della trasduzione del segnale attraverso i recettori degli androgeni.


J.C. Araujo, et al. Overall survival (OS) and safety of dasatinib/docetaxel versus docetaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results from the randomized phase III READY trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr LBA8).
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Alessandra Terzaghi