ODM-201, un antagonista del recettore degli androgeni di nuova generazione, strutturalmente distinto da enzalutamide, ha dimostrato un’attività antitumorale promettente e un profilo di sicurezza favorevole come trattamento del tumore alla prostata resistente alla castrazione chimica e metastatico (CRPC) nello studio di fase I/II ARADES, pubblicato da poco su The Lancet Oncology.

In questo studio, che prevedeva una prima fase di escalation della dose, gli autori non hanno individuato nessuna dose massima tollerata, mentre nella seconda hanno osservato una percentuale di risposta biochimica (cioè una discesa del PSA) promettente nei pazienti analizzati.

Sviluppato dall’azienda finlandese Orion Pharma in partnership con Endo Pharmaceuticals, ODM-201, a differenza di altri antiandrogeni, non attraversa la barriera ematoencefalica e non induce un aumento del testosterone in modelli animali di cancro alla prostata.

Inoltre, a differenza dei tradizionali antagonisti degli androgeni quali bicalutamide, il nuovo agente non presenta attività agonista in caso di sovraespressione del recettore degli androgeni e, al contrario degli antiandrogeni convenzionali, inibisce il recettore bloccandone la traslocazione nucleare.

Il farmaco è stato testato per la prima volta nell’uomo proprio nello studio ARADES, i cui primi dati erano stati presentati a Vienna, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), nel 2012.

Il trial è stato condotto in 23 ospedali statunitensi ed europei e ha terminato l’arruolamento nel marzo 2013, mentre il follow up a lungo termine è ancora in corso. I partecipanti erano sia naive al trattamento sia già stati trattati in precedenza con la chemioterapia o inibitori del CPY17.

Nella fase I, gli autori non hanno trovato nessuna tossicità dose-limitante o dose massima tollerata nel range di dosaggio tra 200 e 1800 mg/die. Nella fase II dello studio sono stati coinvolti 110 pazienti, di cui 38 trattati con 200 mg/die, 37 con 400 mg/die e 35 con 1400 mg/die; inoltre, rispettivamente quattro, sette, e tre pazienti trattati con questi dosaggi nella fase I hanno partecipato anche alla fase II. L'endpoint primario della fase I era la sicurezza e tollerabilità, mentre quello della fase II era la percentuale di risposta biochimica (definita come una riduzione almeno del 50% del PSA sierico) dopo 12 settimane.

Tra i pazienti valutabili, la risposta biochimica a 12 settimane è risultata del 29% nel gruppo trattato con 200 mg, 33% con 400 mg e 33% con 1400 mg. I tassi di risposta sono risultati più elevati tra i pazienti che erano naïve alla chemioterapia e non erano mai stati trattati con un inibitore del CYP17 (rispettivamente 50%, 69% e 86%).

Negli eventi avversi non sono state osservate tendenze correlate al dosaggio. Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado in tutti i pazienti, nella fase II, sono stati affaticamento/astenia (incidenza del 34%), mal di schiena (25%) e artralgia (21%), mentre quelli più comuni di grado 3 sono stati affaticamento/astenia, dolore alla schiena, artralgia, dolore e anemia, ognuno dei quali si è verificato nel 2% dei pazienti. Gli eventi avversi di grado 4 hanno avuto un’incidenza del 3%, mentre la percentuale di abbandono dello studio a causa degli eventi avversi è stata del 3%, anche se nessuno di questi eventi avversi è stato considerato correlato al trattamento col farmaco.

Secondo i ricercatori, quindi, "i risultati suggeriscono che ODM-201 in monoterapia, negli uomini con un tumore alla prostata metastatico e progressivo resistente alla castrazione, porta a una soppressione della malattia e ha un profilo di sicurezza favorevole”. Inoltre, concludono, i dati giustificano ulteriori indagini sulla risposta clinica al nuovo antiandrogeno in questa popolazione di pazienti.

Alessandra Terzaghi

K. Fizazi, et al. Activity and safety of ODM-201 in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (ARADES): an open-label phase 1 dose-escalation and randomised phase 2 dose expansion trial. The Lancet Oncology 2014; doi:10.1016/S1470-2045(14)70240-2.

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