Il trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-ligando di RANK denosumab ha rallentato la comparsa di metastasi ossee in pazienti colpiti da tumore alla prostata resistente alla castrazione chimica. Lo dimostrano i risultati finali di uno studio multicentrico internazionale appena pubblicato online su The Lancet e già anticipato all'inizio dell'anno al meeting della American Urological Association.

Infatti, la sopravvivenza libera da metastasi ossee e il tempo necessario per lo sviluppo di tali metastasi sono aumentati di 4 mesi nei pazienti trattati con il biologico rispetti ai controlli, trattati con placebo (P = 0,028 e P = 0,032, rispettivamente).

Nessun effetto, invece, sulla sopravvivenza globale, come dimostrato dall’assenza di differenze significative tra i due gruppi di trattamento.
"I nostri risultati forniscono la prima evidenza clinica diretta del ruolo importante del microambiente osseo e del pathway del ligando di RANK per lo sviluppo di metastasi ossee negli uomini con cancro alla prostata" scrivono gli autori nel lavoro. È noto, infatti, che il ligando di RANK (RANKL) è un mediatore chiave della formazione degli osteoclasti e della funzionalità ossea.

Matthew R. Smith, del Massachusetts General Hospital di Boston, e i suoi collaboratori spiegano nell’introduzione che diversi studi controllati e randomizzati hanno valutato gli effetti di altri farmaci sullo sviluppo delle metastasi negli uomini con un cancro alla prostata, ma non hanno dimostrato un beneficio per nessuno di essi.
L’attivazione degli osteoclasti mediata dal RANKL porta invece a un aumento del turnover osseo e al rilascio di proteine della matrice ossea che potrebbe favorire la diffusione del tumore dalla prostata alle ossa. L'inibizione degli osteoclasti ha invece impedito lo sviluppo di metastasi ossee in modelli preclinici di tumore alla prostata,

Nello studio pubblicato su Lancet, Smith e il suo gruppo hanno riportato i risultati finali dal loro studio, un trial multicentrico, randomizzato, controllato e in doppio cieco e che ha coinvolto 1.432 uomini affetti da tumore alla prostata ormono-resistente, arruolati in 319 centri di 30 Paesi, un terzo nel Nord America, il 42% in Europa e circa un quarto in altre aree. L'età mediana dei pazienti era di 74 anni e l'84% aveva più di 65 anni.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con denosumab o un placebo somministrato per via sottocutanea una volta al mese e i due gruppi di trattamento, al basale, non differivano in modo significativo riguardo alle principali caratteristiche cliniche e demografiche. L'endpoint primario era dato dalla combinazione del tempo necessario per la comparsa della prima metastasi ossea e il decesso per qualunque causa.

Negli uomini trattati con denosumab sopravvivenza mediana libera da metastasi ossee è stata di 29,5 mesi contro 25,2 mesi nei controlli, una differenza che si è traduce in una riduzione del 15% del rischio di metastasi (HR 0,85; IC al 95% 0,73-0,98). L’anticorpo ha anche rallentato in modo significativo il tempo per la comparsa della prima metastasi ossea, che è risultato di 33,2 mesi nel gruppo in trattamento attivo contro 29,5 mesi nel gruppo placebo (HR 0,84, IC al 95% 0,71-0,98).

Questo rallentamento della progressione all’osseo non ha portato, tuttavia, a un miglioramento della sopravvivenza globale che è stata di 43,9 mesi nel braccio denosumab contro 44,8 mesi nel gruppo di controllo, dunque senza una differenza significativa tra i due gruppi (HR 1,01; IC al 95% 0,85-1,20; P = 0,91).
Nel complesso, il biologico anti-RANKL è risultato ben tollerato e l’incidenza e la gravità degli eventi avversi sono risultati simili nei due gruppi di trattamento, con due eccezioni: una è l'osteonecrosi della mandibola, verificatasi nel 5% dei pazienti esposti a denosumab e in nessuno dei controlli; inoltre, il 2% dei pazienti trattati con l’anticorpo ha sviluppato ipocalcemia, che ha mostrato invece un’incidenza inferiore all'1% nel gruppo placebo.

Smith e il suo team scrivono nelle conclusioni che colpire il microambiente osseo può ritardare la comparsa delle metastasi ossee negli uomini colpiti da tumore alla prostata. Una posizione, questa, pienamente condivisa anche dallo specialista che firma l’editoriale di commento, Christopher Logothetis, dell’Anderson Cancer Center di Houston. Il commentatore auspica, nel contempo, che si facciano in futuro nuovi studi per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dal trattamento.

M.R. Smith, et al. Denosumab and bone metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase III randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2011; DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61226-9.
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