Una monoterapia con enzalutamide per 6 mesi ha portato a un "alto tasso di risposta biochimica e a una marcata riduzione del PSA in pazienti con un cancro alla prostata naïve alla terapia ormonale in uno studio multicentrico di fase II a singolo braccio, presentato durante i lavori del congresso  annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

L'efficacia è risultata simile a quella della castrazione chimica, ma, al contrario di quanto accade con questa, con enzalutmide la densità minerale ossea (BMD) è rimasta stabile e i parametri metabolici, tra cui la massa grassa, i lipidi e il profilo glicemico, non sono stati influenzati in modo sostanziale durante il periodo dello  studio.

Il trial, condotto in vari centri  di Stati Uniti, Belgio, Danimarca e Germania ha valutato sicurezza ed efficacia di enzalutamide in monoterapia in 67 pazienti con tumore alla prostata in qualsiasi stadio, naïve alla terapia ormonale, con una testosteronemia maggiore o uguale a 230 ng/dl, un ECOG performance status pari a 0 e un’aspettativa di vita superiore a un anno. I partecipanti sono stati trattati con enzalutamide al dosaggio approvato - 160 mg/die - per 25 settimane.

Il primo autore dello studio, Matthew Raymond Smith, del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston. ha spiegato che c’è un bisogno ancora non soddisfatto di una migliore monoterapia per gli uomini  con un carcinoma prostatico localmente avanzato. Sebbene si utilizzi l'antiandrogeno bicalutamide per mantenere la qualità della vita nei pazienti sottoposti alla castrazione chimica con un analogo dell’LHRH (LHRHa), l’efficacia di questo farmaco come monoterapia è limitata, ha detto Smith.

Enzalutamide è un inibitore del recettore degli androgeni (AR) attivo per via orale e dotato di maggiore affinità di legame agli AR rispetto a bicalutamide. Il farmaco è stato approvato negli Stati Uniti nell’agosto 2012 sulla base dei risultati positivi dello studio di fase III AFFIRM ed è attualmente indicato per il trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione chimica già trattati in precedenza con docetaxel. Potrebbe avere presto il via libera anche nella Ue dato che lo scorso aprile scorso ha incassato il parere foverovela all’approvazione da parte del Chmp dell’Ema.

L’endpoint primario dello studio era la risposta biochimica (definita come un calo del PSA maggiore o uguale all’80% dopo 25 settimane. Altri endpoint erano i livelli ormonali, la farmacocinetica, la sicurezza e le variazioni dei parametri metabolici (composizione corporea, biomarker ossei, lipidi e profili glicemici).

L'età media dei pazienti era di 73 anni (range 48-86), il 39% (26 pazienti) aveva metastasi, il 36% (24 pazienti) aveva fatto in precedenza la prostatectomia e il 24% (16 pazienti) aveva già fatto la radioterapia.

I livelli di enzalutamide hanno raggiunto lo steady state dopo circa 4 settimane. Alla settimana 25, la risposta biochimica è stata del 93% (62 pazienti su 67; IC al 95% 86% -99%), con una diminuzione mediana del PSA del 99,6%. "La risposta biochimica post-trattamento è stata rapida e si è arrivati vicino al declino massimo già dopo 10 settimane, con una risposta simile nei pazienti in fase metastatica e in quelli no" ha riferito Smith.

I livelli medi di testosterone e di estrogeni sono aumentati rispettivamente del 114% e 72% e si sono osservate anche altre variazioni ormonali, la maggiore delle quali, pari al 185%, è stata a carico dell'ormone luteinizzante.

Quanto ai parametri metabolici, si sono osservate una riduzione dello 0,24% della BMD totale, del 4,15% della massa magra, un aumento del 6,85% della massa grassa, del 14,75% della fosfatasi alcalina ossea, del 4,55% del colesterolo totale, del 6,48% dei trigliceridi, una riduzione dell’1,98% dell’emoglobina glicata,: dello 0,10% della glicemia a digiuno e un aumento del 5,06% dell’indice HOMA-IR.

Gli eventi avversi più comuni manifestatisi durante il trattamento sono stati lievi (grado I) e sono consistiti in ginecomastia (36%), affaticamento (34%), dolore ai capezzoli (19%) e vampate di calore (18%). Cinque pazienti hanno manifestato effetti avversi gravi, ma nessuno è stato ritenuto correlato al farmaco.

Dei 16 pazienti nei quali si poteva valutare la risposta oggettiva alla settimana 25, tre hanno mostrato una risposta completa e cinque una risposta parziale, con una percentuale di risposta complessiva del 50%.

"Al contrario di ciò che succede con la castrazione chimica, la monoterapia con enzalutamide si è associata a una sostanziale stabilità della densità minerale ossea e a variazioni modeste del colesterolo e dei trigliceridi" ha osservato Smith. "Questi risultati reggono bene il confronto con la terapia di deprivazione androgenica e riteniamo che siano tali da giustificare l'ulteriore valutazione di enzalutamide come monoterapia per il carcinoma prostatico".

I pazienti che hanno ottenuto un beneficio clinico a 25 settimane hanno potuto continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità.

Commentando i risultati, Michael A. Carducci, del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center di Baltimora, ha osservato che il disegno dello studio "limita la discussione sulla durata del calo del PSA e dei benefici clinici" e che gli endpoint a breve termine (6 mesi) " limitano ciò che si può dire sulle variazioni a lungo termine del profilo lipidico e della massa grassa”.

Carducci ha anche espresso qualche preoccupazione per la " frequenza significativa degli effetti collaterali", anche se per lo più di grado lieve,  "in una popolazione con solo il 40% dei pazienti con metastasi radiografiche”. L’oncologo ha anche riconosciuto, tuttavia, che lo studio è ancora in corso e che in futuro fornirà nuovi dati.

M.R. Smith, et al. Efficacy and safety of enzalutamide (ENZA) monotherapy in hormone-naive prostate cancer (HNPC). ASCO 2013; abstract 5001.
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