L’anticorpo anti-ligando di RANK denosumab è più efficace per prevenire le metastasi ossee negli uomini con un cancro alla prostata resistente alla castrazione chimica (CRPC) ad alto rischio rispetto a quelli a basso rischio. È quanto emerge da uno studio randomizzato di fase III, pubblicato di recente online sul Journal of Clinical Oncology , il cui obiettivo principale era identificare gli uomini a maggior rischio di morte o metastasi.


L'osso è una della principali sedi di metastasi negli uomini che hanno un CRPC e la presenza di metastasi ossee è molto dolorosa. Oltre al dolore, i pazienti che sviluppano tali metastasi possono presentare fratture patologiche, compressione midollare, ipercalcemia, invasione con soppressione midollare e altri effetti sistemici; un insieme di eventi che in letteratura è indicato come Skeletal-Related Events (SRE).


Inoltre, la presenza di queste metastasi è un fattore predittivo di mortalità per i pazienti, la cui sopravvivenza media, in presenza di malattia metastatica, non supera infatti i 2 anni. La prevenzione delle metastasi ossee è quindi un obiettivo terapeutico importante per i pazienti colpiti da un tumore alla prostata.


Un importante promotore dello sviluppo di tali metastasi è il ligando di RANK, che stimola il turnover osseo e può contribuire all’insediamento delle cellule tumorali nell'osso. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) diretto contro il ligando di RANK approvato per la prevenzione degli eventi scheletrici legati alle metastasi ossee in pazienti adulti con metastasi ossee derivanti da tumori solidi.


L’anticorpo, in particolare, lega il RANKL con elevata affinità e specificità, impedendo l’interazione RANKL/RANK e riducendo così il numero e la funzione degli osteoclasti, con una riduzione conseguente del riassorbimento osseo e della distruzione ossea indotta dal cancro.


Gli autori dello studio pubblicato sul Jco hanno provato a identificare una correlazione tra malattia ad alto rischio ed efficacia di denosumab analizzando i dati provenienti da uno studio di fase III sull’impiego dell’anticorpo in pazienti con un cancro alla prostata.


Lo studio analizzato è un trial di fase III, randomizzato e controllato con placebo, che ha coinvolto 1432 uomini con un CRPC non metastatico, trattati in rapporto 1:1 con iniezioni mensili di denosumab 120 mg o placebo.


I partecipanti sono stati considerati ad alto rischio se avevano valori di antigene prostatico specifico (PSA) superiori a 8 ng/ml entro 3 mesi dall’inizio del trattamento e/o un tempo di raddoppio del PSA (PSADT) non superiore a 8 mesi al basale.


L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza senza metastasi ossee (BMFS), mentre gli endpoint secondari comprendevano il tempo di comparsa della prima metastasi ossea e la sopravvivenza globale.


Nel gruppo placebo si è visto che un PSADT inferiore a 8 mesi si è associato a una BMFS più breve. Nelle analisi in funzione del PSADT basale, tuttavia, si è visto che denosumab ha aumentato la BMFS di 6 mesi negli uomini con PSADT ≤ 10 mesi a fronte di un aumento di 7,2 e 7,5 mesi in quelli con un PSADT ≤ 6 e ≤ 4 mesi, rispettivamente. Il guadagno di sopravvivenza senza metastasi offerto dall’anticorpo, dunque, è tanto maggiore quanto più rapido è il raddoppio del PSA e, di conseguenza, quanto più il paziente è a rischio.


Come era logico aspettarsi, anche il tempo di comparsa della prima metastasi nei pazienti trattati con denosumab ha mostrato un andamento simile in funzione del PSADT ed è stato rispettivamente di 6,4, 4,4 e 7,95 mesi nei tre sottogruppi.


Invece, il farmaco non sembra avere un impatto diverso sulla sopravvivenza globale a seconda del PSADT basale, né sull’insieme degli eventi avversi (compresi ipocalcemia e osteonecrosi della mandibola, i due effetto collaterali più seri dell’anticorpo) che non sono risultati significativamente diversi nei tre sottogruppi. 


"I risultati di queste analisi ampliano le prove a sostegno di una correlazione tra cinetica del PSA e outcome clinici negli uomini con CRPC non metastatico e confermano che un PSADT breve è un fattore predittivo del rischio di metastasi ossee” scrivono gli autori nella discussione.


Inoltre, concludono, “densoumab migliora in modo consistente la BMFS negli uomini con un PSADT più breve e sembra avere gli effetti maggiori negli uomini ad alto rischio di progressione”.


M.R. Smith, et al. Denosumab and Bone Metastasis–Free Survival in Men With Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Exploratory Analyses by Baseline Prostate-Specific Antigen Doubling Time. 
J Clin Oncol 2013; doi:10.1200/JCO.2012.44.6716.
http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/09/16/JCO.2012.44.6716.abstract?sid=46fa5b8f-4b31-4733-ae2c-9d8d39fdde55