Nei pazienti con un cancro della prostata resistente alla castrazione chimica (CRPC), aggiungere lenalidomide alla chemioterapia con docetaxel non paga. Il risultato, infatti, è un aumento della tossicità e una sopravvivenza inferiore. Lo dimostrano i risultati di un ampio trial internazionale, lo studio di fase III MAINSAIL, presentato a Vienna durante l’ultimo congresso della Società europea di oncologia medica (ESMO)


Infatti, gli uomini trattati con lenalidomide, docetaxel e prednisone hanno mostrato un aumento del 53% del rischio di mortalità e del 32% del rischio di progressione, oltre a un’incidenza significativamente più elevata di neutropenia, neutropenia febbrile e altri eventi avversi non ematologici.


Inoltre, la combinazione di lenalidomide con la chemio non è risultata superiore a quella docetaxel-prednisone-placebo per nessuno degli altri outcome valutati.


La performance scadente di lenalidomide "potrebbere essere attribuita alla durata del trattamento più breve, all’’intensità della dose più bassa di docetaxel e a un’interruzione del trattamento più prematura" ha detto il primo autore dello studio Daniel Petrylak, dello Yale Cancer Center di New Haven (Connecticut), durante la sua presentazione. L’oncologo ha però aggiunto che sono in corso ulteriori analisi dei dati per cercare di capire il perché dei risultati osservati nel braccio lenalidomide.


La lenalidomide è dotata di proprietà immunomodulanti e antiangiogeniche che hanno fatto intravedere potenzialità di impiego nel CRPC. E, in effetti, ha detto Petrylak gli studi di fase I/II avevano fatto ben sperare, evidenziando che lenalidomide era attiva e ben tollerata sia in monoterapia sia in combinazione con docetaxel e prednisone.


Questi primi risultati promettenti hanno fornito la base per passare alla fase III con lo studio MAINSAIL, un trial multicentrico, randomizzato, controllato  e in doppio cieco che ha valutato lenalidomide in combinazione con docetaxel e prednisone come terapia di prima linea per il CRPC metastatico, in pazienti naive al trattamento.


I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con lenalidomide 25 mg/die, docetaxel 75 mg/m2 al giorno 1 e prednisone 5 mg BID oppure con placebo e docetaxel 75 mg/m2 al giorno 1 e prednisone 5 mg BID. Il trattamento è continuato a cicli di 21 giorni fino alla progressione della malattia e il follow-up è continuato per 5 anni dopo l'interruzione del trattamento.


L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS), mentre i principali endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la percentuale di risposta complessiva e la sicurezza.


L’arruolamento si è concluso nel novembre 2011, con un totale di 1.059 pazienti randomizzati in due gruppi, ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche di base.


L'analisi dei dati ha mostrato un’OS mediana di 77 settimane nel braccio lenalidomide, mentre la mediana non era ancora stato raggiunta nel gruppo placebo (HR 1,53; P = 0,0017). La PFS mediana è risultata invece di 45 settimane con lenalidomide e 46 settimane con placebo (HR 1,32; P = 0,0187).


Quanto agli altri outcome di risposta non si sono viste differenze significative tra i due bracci di trattamento. La percentuale di risposta complessiva, infatti, è stata pari a 22,1% nel gruppo lenalidomide contro 24,3% nel gruppo di controllo, quella di risposta completa dello 0,9% contro l’1,5% e quella di risposta parziale del 21,2% contro il 22,8%. Inoltre, i pazienti che hanno avuto un calo del 50% del PSA sono stati rispettivamente il 58,7% contro 58%.


I pazienti nel gruppo lenalidomide hanno completato meno cicli di terapia (sei contro otto), hanno richiesto più riduzioni del dosaggio di lenalidomide e docetaxel e hanno ricevuto una dose media cumulativa dei due farmaci inferiore. Tutte le riduzioni del dosaggio, tranne due di docetaxel, si sono rese necessarie a causa di eventi avversi.


Anche in tema di sicurezza, l’aggiunta di lenalidomide non si è rivelata vantaggiosa, anzi. Nel gruppo trattato col farmaco, infatti, ci sono stati più eventi avversi sia ematologici che non. La neutropenia è stata del 21,7% contro 16,3% nel gruppo placebo (P = 0,027511), la neutropenia febbrile dell’11,8% contro il 4,6% (P = 0,000024), la diarrea del 7% contro 2,3% (P = 0,000346), l’embolia polmonare del 6,5% contro 1,5% (P = 0,000050), la dispnea del 4,2% contro 1,7% (P = 0,027146) e la polmonite del 4,6% contro 1,2% (P = 0,001228).


Commentando i dati, Robert Jones, dell'Università di Glasgow, in Scozia, ha detto che questi risultati negativi hanno implicazioni e conseguenze che vanno al di là di questo studio. "Penso si passa concludere che non c'è futuro per questa combinazione nel cancro alla prostata" ha detto Jones senza giri di parole. "Ciò ha avuto conseguenze dirette per i pazienti che facevano parte del braccio sperimentale, la cui cura, di conseguenza, è stata compromessa" ha aggiunto inoltre l’oncologo.


D Petrylak, et al. A phase III study to evaluate the efficacy and safety of docetaxel and prednisone with or without lenalidomide in patients with castrate-resistant prostate cancer: the MAINSAIL Tria. ESMO 2012; abstract LBA24.