Sferrare un doppio attacco al tumore alla prostata resistente alla castrazione chimica metastatico ( mCRPC ) con la combinazione di enzalutamide più abiraterone acetato potrebbe aiutare a eludere i meccanismi di compensazione osservati con ciascuno dei due farmaci in monoterapia e permettere una soppressione maggiore del pathway di segnalazione degli androgeni. A suggerirlo sono i risultati preliminari di un nuovo studio presentato di recente ad Amsterdam allo European Cancer Congress.


La combinazione, infatti, ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza favorevole e di portare a una deplezione degli androgeni nel sangue e nel midollo osseo, nonché a una promettente risposta biochimica.


"Si sta affermando il concetto che il CRPC è in gran parte alimentato dalla trasmissione del segnale attraverso il recettore degli androgeni, che viene amplificata dalla terapia" ha spiegato Eleni Efstathiou, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston.


Il gruppo della Efstathiou ha dimostrato in alcuni studi precedenti che il trattamento con abiraterone acetato, un inibitore della sintesi degli androgeni, è in grado di abbassare il testosterone nel sangue e nel midollo osseo fino a livelli non rilevabili.


"Poco dopo l'inizio del trattamento, tuttavia, abbiamo osservato un meccanismo di compensazione che porta a un aumento del numero di copie del recettore degli androgeni come risultato della deplezione del testosterone" ha spiegato l’oncologa. Analogamente, in seguito all’inibizione della localizzazione del recettore nucleare degli androgeni con enzalutamide, il gruppo della Efstathiou ha osservato un aumento del testosterone sia nel sangue sia nel midollo osseo, il che suggerisce la presenza di un meccanismo di feedback che porta a un aumento dell’ormone.


Il gruppo ha quindi provato a verificare se l’utilizzo dei due farmaci in combinazione fosse in grado di annullare la risposta compensatoria del mCRPC ai due agenti presi singolarmente.


Fino ad oggi, ha riferito l’autrice, sono stati arruolati nello studio 57 pazienti valutabili con mCRPC e con metastasi ossee. I partecipanti sono stati trattati con enzalutamide 160 mg una volta al giorno più abiraterone acetato 1 g/die più prednisone 5 mg due volte al giorno e sono stati monitorati ogni 4 settimane con analisi del sangue, ECG ed esame obiettivo, aggiungendo l’immunoistochimica per valutare l'effetto della combinazione sul microambiente tumorale. Per valutare la progressione della malattia sono stati utilizzati principalmente i livelli di PSA.


Più del 70 % dei pazienti aveva un punteggio di Gleason uguale o superiore a 8 al momento dell’arruolamento, il 41% aveva almeno 20 lesioni ossee e la concentrazione mediana del PSA basale era pari a 23,3 ng/ml (range 1-606,3 ng/ml).


Durante lo studio non sono emersi segnali nuovi relativamente alla sicurezza dei due farmaci rispetto ai profili già noti. Due pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, ma finora, ha riferito la Efstathiou, non sono state osservate tossicità di grado 4 o 5, segno che la combinazione dei due agenti è ragionevolmente ben tollerata.


Nei 49 pazienti in cui si è potuto valutare l'impatto della malattia, i ricercatori hanno anche osservato cali significativi dei livelli di PSA. Dopo una mediana di 5,5 mesi di esposizione al trattamento, il 48% dei pazienti valutabili ha mostrato un calo del 90% o superiore dei livelli di PSA rispetto al basale, il 72% un calo di almeno il 50% e l’84% un calo di almeno il 30%.
"Questi risultati confermano l'ipotesi che il doppio attacco al mCRPC con enzalutamide e abiraterone acetato evita la risposta adattativa osservata con ognuno dei due farmaci presi singolarmente e suggeriscono che la combinazione è ben tollerata e può portare a percentuali di risposta superiori a quelle ottenibili con ciascuno dei due farmaci in monoterapia” concludono gli autori.


Gerhardt Attard, del Royal Marsden NHS Foundation Trust, di Londra, ha concordato con i colleghi dell’MD Anderson sul fatto che il loro studio conferma la tollerabilità della combinazione. Tuttavia, ha fatto notare che altri ricercatori hanno riportato cali paragonabili del PSA, in percentuali comparabili di pazienti, dopo il trattamento con entrambi i farmaci da soli.


Inoltre, ha detto, “questo è solo uno studio a singolo braccio su due farmaci altamente attivi, e ciò limita davvero qualsiasi conclusione su una maggiore attività dei due agenti somministrati insieme".
Una risposta più definitiva su questo tema dovrebbe arrivare dallo studio ALLIANCE su uomini con mCRPC non ancora trattati con docetaxel . I partecipanti saranno trattati con la sola enzalutamide oppure con enzalutamide più abiraterone acetato. Lo studio è ancora in corso e l'endpoint primario sarà la sopravvivenza globale.


E. Efstathiou, et al. The effects of enzalutamide (ENZA) in combination with abiraterone acetate (AA) in patients with bone metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). ECC 2013; abstract 2854
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