Ca prostatico resistente alla castrazione, con enzalutamide sopravvivenza senza metastasi pi¨ che raddoppiata

Il trattamento con la combinazione dell'antiandrogeno enzalutamide e la terapia di deprivazione androgenica (ADT) ha mostrato di poter ridurre il rischio di metastasi o decesso del 71% rispetto alla sola ADT nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico. ╚ questo il risultato principale dello studio di fase III PROSPER, un ampio trial multicentrico internazionale fresco di presentazione al Genitourinary Cancers Symposium dell'ASCO, a San Francisco.

Il trattamento con la combinazione dell’antiandrogeno enzalutamide e la terapia di deprivazione androgenica (ADT) ha mostrato di poter ridurre il rischio di metastasi o decesso del 71% rispetto alla sola ADT nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico.

È questo il risultato principale dello studio di fase III PROSPER, un ampio trial multicentrico internazionale fresco di presentazione al Genitourinary Cancers Symposium dell’ASCO, a San Francisco.

Oltre 20 mesi in più di sopravvivenza senza metastasi
Nello studio - randomizzato, controllato e in doppio cieco - la sopravvivenza libera da metastasi (MFS) mediana è risultata di 36,6 mesi nel gruppo trattato con enzalutamide più l’ADT contro 14,7 mesi in quello trattato con la sola terapia endocrina (HR 0,29; IC al 95% 0,24-0,35; P < 0,0001).

Sulla base di questi promettenti risultati, Pfizer e Astellas, le due aziende che sviluppano il farmaco in collaborazione, hanno già presentato sia alla Food and drug administration (Fda) sia alla European medicines agency (Ema) una domanda di ampliamento delle indicazioni di enzalutamide, che è attualmente approvata su entrambe le sponde dell’Atlantico solo per il trattamento del tumore alla prostata già metastatizzato e non più rispondente alla terapia ormonale.

"Nei pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, vi è una forte necessità ad oggi non soddisfatta di ritardare lo sviluppo delle metastasi e la progressione verso uno stadio più avanzato del cancro alla prostata" ha dichiarato Maha Hussain, della Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University di Chicago, aggiungendo che attualmente non ci sono terapie sistemiche approvate per questi pazienti, i quali vengono in genere sottoposti alla sola osservazione e trattati solo quando vi sono evidenze di progressione della malattia.

"Nello studio PROSPER, il trattamento con enzalutamide più l’ADT ha ritardato lo sviluppo di metastasi rispetto alla sola ADT standard e, se approvato, potrà fornire agli uomini affetti da tumore alla prostata resistente alla castrazione non metastatico una nuova importante opzione terapeutica" ha affermato in una nota la professoressa.

Lo studio PROSPER
Lo studio PROSPER ha coinvolto 1401 pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico (M0) e asintomatico, assegnati in modo casuale e in rapporto 2:1 al trattamento con l’ADT più enzalutamide 160 mg/die o la sola ADT (più un placebo). L'ADT consisteva in un agonista/antagonista dell'ormone di rilascio della gonadotropina. Tutti i partecipanti avevano livelli di testosterone ≤ 50 ng/dl, un tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico (PSA) non superiore ai 10 mesi e un livello di PSA ≥ 2 ng/ml.

L'endpoint primario dello studio era la MFS entro 112 giorni dall'interruzione del trattamento, mentre gli endpoint secondari erano incentrati sul PSA, sul tempo di avvio della successiva terapia antitumorale e sulla sopravvivenza globale (OS).

La durata mediana del trattamento con enzalutamide è risultata di 18,4 mesi contro 11,1 mesi per il gruppo di confronto.
Nel braccio trattato con enzalutamide più l’ADT si è osservata una riduzione del 93% del rischio di progressione del PSA rispetto al braccio trattato solo con l’ADT e il tempo mediano di progressione del PSA è risultato rispettivamente di 37,2 mesi contro 3,9 mesi (HR 0,07; IC al 95% 0,05-0,08, P < 0,0001).

Inoltre, il trattamento con enzalutamide ha consentito di ritardare di una mediana di 21,9 mesi, in modo significativo, il momento di avvio della successiva terapia antineoplastica rispetto all'ADT da sola. Infatti, gli uomini del braccio assegnato all’antiandrogeno hanno avuto bisogno di un nuovo trattamento anti-tumorale dopo una mediana di 39,6 mesi contro 17,7 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 79% del rischio di necessitare di una nuova terapia (HR 0,21; IC al 95% 0,17-0,26; P < 0,0001).

Dati arrivati prima del previsto, ma quelli di OS non sono ancora maturi
I primi risultati dello studio PROSPER sono stati disponibili 2 anni prima delle previsioni, in base alle quali i dati avrebbero dovuto arrivare nel 2020. Al momento dell'analisi presentata a San Francisco, tuttavia, i dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) non erano ancora maturi e le mediane non erano ancora state raggiunte in nessuno dei due bracci. In questa fase iniziale, tuttavia, si è vista una tendenza verso un miglioramento dell’OS con l'aggiunta di enzalutamide all’ADT (HR 0,80; IC al 95% 0,06-1,09, P = 0,1519).

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi sono risultati in linea con quelli già osservati negli studi su enzalutamide nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado sono stati significativamente più frequenti nel gruppo trattato con l’antiandrogeno rispetto al gruppo di confronto (87% contro 77%), così come quelli di grado ≥ 3 (31% contro 23%) e quelli gravi (24% contro 18%).

Gli eventi avversi di grado ≥ 3 più comuni nel gruppo assegnato a enzalutamide sono stati l'ipertensione (5% contro 2%) e l'affaticamento (3% contro 1%). Inoltre, il 5% dei pazienti del braccio trattato con l’antiandrogeno ha manifestato eventi cardiovascolari maggiori contro il 3% nel braccio trattato con la sola ADT.

Gli eventi avversi hanno portato all'interruzione del trattamento il 9% dei pazienti trattati con l’antiandrogeno contro una percentuale pari al 6% nel gruppo di confronto.

Già chiesto il via libera alle agenzie del farmaco
Enzalutamide è stata approvata per la prima volta come trattamento per gli uomini affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico dopo il docetaxel nel 2012. L’indicazione è stata poi estesa al trattamento col farmaco prima della chemioterapia, nel 2014. Se le agenzie regolatorie dovessero dare il loro via libera all’ulteriore ampliamento chiesto da Astellas e Pfizer sulla base dei dati dello studio PROSPER, enzalutamide potrebbe diventare la prima terapia approvata per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione non metastatico M0, ampliando così notevolmente la platea di uomini che potrebbero usufruire del trattamento.

Ma non è detto che arrivi per prima al traguardo. Infatti, nella stessa sessione in cui si sono stati comunicati i dati dello studio PROSPER è stato presentato anche un altro ampio trial di fase III molto atteso, lo studio SPARTAN, in cui si è valutato un antiandrogeno di nuova generazione, apalutamide, nello stesso setting, ottenendo risultati comparabili, e lievemente superiori in termini di MFS. Anche Jannsen, che sta sviluppando il farmaco, ha già inoltrato la richiesta di autorizzazione per la stessa indicazione alle agenzie del farmaco statunitense ed europea.

Da valutare il beneficio a lungo termine
“Attualmente non c’è uno standard di cura ben definito per questi pazienti” ha commentato Sumanta K. Pal, del centro City of Hope di Duarte, in California, in conferenza stampa. “Questi risultati suggeriscono che potrebbe finalmente esserci una terapia che permette di migliorare la salute e allungare la vita di questi uomini” ha aggiunto l’opinion leader.

Tuttavia, ha osservato Elizabeth Plimack, a capo della ricerca clinica genitourinaria del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, anche se entrambi gli studi hanno mostrato un marcato beneficio nel ritardare la comparsa delle metastasi, i dati di OS sono immaturi e non hanno ancora evidenziato una differenza significativa fra il trattare precocemente i pazienti, prima che compaiano le metastasi, rispetto al trattarli dopo.
Bisognerà dunque capire, ha concluso l’esperta, se in prospettiva ci sia un beneficio anche a lungo termine nell’anticipare il trattamento di questi pazienti, quando non hanno ancora metastasi (M0), rispetto al trattarli dopo che si sono sviluppate (M1).