Enzalutamide ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la cinetica del PSA, e la qualità della vita (QoL) rispetto a bicalutamide nei pazienti con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) in due studi randomizzati presentati a New Orleans al congresso dell’American Urological Association (AUA): gli studi TERRAIN e STRIVE.

Nello studio STRIVE, che ha coinvolto uomini con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione M0 ed M1, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 19,4 mesi con enzalutamide e 5,7 mesi con bicalutamide (HR = 0,24; IC al 95% 0,18-0,32; P < 0,0001). 

Invece, nello studio di fase II TERRAIN, condotto su uomini con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione M1, la PFS mediana è stata 15,7 mesi con enzalutamide contro 5,8 mesi con bicalutamide (HR 0,44; IC al 95% 0,34-0,57; P < 0,0001).

In entrambi gli studi, enzalutamide ha mostrato di offrire un beneficio anche in termini di cinetica del PSA e qualità di vita (misurata con il questionario FACT-P).

"I risultati dello studio STRIVE sono di interesse fondamentale per la comunità medica in quanto rappresentano il secondo testa a testa tra enzalutamide e bicalutamide" ha affermato una delle autrici principali del trial, Celestia S. Higano, della University of Washington di Seattle. I risultati di TERRAIN erano stati anticipati all'inizio di quest'anno, al convegno della European Association of Urology (EAU).

Allo studio STRIVE hanno partecipato 396 uomini con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione, di cui 198 assegnati al trattamento con enzalutamide e altrettanti al trattamento con bicalutamide. L'età media dei pazienti era di 73 anni e 139 ( il 35%) non avevano metastasi a distanza (M0). Nel complesso, nel gruppo trattato con enzalutamide, 70 pazienti non avevano metastasi a distanza e 128 le avevano (M1). Il livello mediano del PSA al basale era di 12 ng/ml.

Nei pazienti con malattia M1 (257 in totale), la PFS mediana è risultata di 16,5 mesi nel gruppo trattato con enzalutamide e 5,5 mesi in quello trattato con bicalutamide (HR 0,24; IC al 95% 0,17-0,34; P < 0,0001). In quelli con malattia M0, la PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo enzalutamide, mentre è risultata di 8,6 mesi con bicalutamide (HR 0,24; IC al 95% 0,14-0,42; P < 0,0001).

La durata media del trattamento è stata di 14,7 mesi con enzalutamide e 8,4 mesi con bicalutamide. Il tempo mediano di progressione del PSA nei pazienti con malattia M0 trattati con enzalutamide non è stato raggiunto mentre è stato di 11,1 mesi in quelli trattati con bicalutamide (HR = 0,18). Nel sottogruppo con malattia M1, invece, la progressione biochimica è stata osservata dopo 24,9 mesi nel braccio trattato con enzalutamide contro 5,7 mesi in quello trattato con bicalutamide (HR 0,19).

Complessivamente, il 29,4% dei pazienti trattati con enzalutamide ha manifestato un evento avverso grave contro il 28,3% di quelli trattati con bicalutamide. L’incidenza delle tossicità cardiache di grado 3 o superiore è risultata rispettivamente del 5,1% contro 4%, mentre solo nel gruppo trattato con enzalutamide c’è stato un episodio convulsivo.

"Le analisi di STRIVE sono in linea con i dati precedenti dello studio TERRAIN che dimostrano come i pazienti trattati con enzalutamide abbiano ottenuto risultati clinici migliori rispetto alla pratica comune di aggiungere bicalutamide a una terapia ormonale" ha detto la Higano.

Lo studio TERRAIN ha coinvolto 375 pazienti con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione M1, asintomatici o minimamente sintomatici, di cui 184 assegnati al trattamento con enzalutamide 160 mg/die e 191 al trattamento con bicalutamide 50 mg/die. Il PSA mediano iniziale era pari a 21 ng/ml, il 74% dei pazienti aveva un ECOG perfromance status pari a 0 e il punteggio totale mediando del questionario FACT-P era pari a 121.

Il tempo mediano di trattamento è stato di 11,7 mesi nel braccio trattato con enzalutamide e 5,8 mesi in quello trattato con bicalutamide e la progressione del PSA è avvenuta rispettivamente dopo 19,4 mesi contro 5,8 mesi (HR 0,28; P < 0,0001).

Una risposta del PSA  ≥50% è stata ottenuta dall’82,1% dei pazienti del braccio enzalutamide contro il 20,9% di quelli del braccio bicalutamide, mentre una risposta del PSA superiore al 90% è stata riscontrata in oltre la metà dei pazienti trattati con enzalutamide (il 56%) contro solo il 5,2% di quelli trattati con bicalutamide. 

Il punteggio del FACT-P, indice della qualità di vita, è peggiorato dopo 13,8 mesi nel gruppo trattato con enzalutamide e dopo 8,5 mesi in quello trattato con bicalutamide (HR 0,63; IC al 95% 0,46-0,88).

"I risultati dello studio TERRAIN, se confermati, potrebbero influenzare lo scenario terapeutico per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione" aveva dichiarato Axel Heidenreich, dell’Ospedale universitario di Aachen, in Germania, quando la prima analisi dello studio era stata presentata al congresso dell’EAU.

Sul fronte della sicurezza, l’incidenza degli eventi avversi gravi è stata del 31,1% nel gruppo trattato con enzalutamide contro 23,3% in quello trattato con bicalutamide. Gli eventi avversi risultati più frequenti nel gruppo enzalutamide rispetto al gruppo di confronto sono stati affaticamento (27,9% contro 20,1%), mal di schiena (19,1% contro 18,0%), vampate di calore (14,8% contro 11,1%), ipertensione (14,2% contro 7,4%), diarrea (11,5% contro 9,0%), calo di peso (10,9% contro 7,9%) e dolore alle estremità (10,9% contro 5,3%).

L’incidenza della tossicità cardiaca di grado 3 o superiore è stata rispettivamente del 5,5% contro 2,1% e gli episodi convulsivi sono stati due nel braccio enzalutamide contro uno nel braccio bicalutamide.

Secondo Neal D. Shore, del Carolina Urologic Research Center di Myrtle Beach, TERRAIN è un vero studio di confronto testa a testa che permette di dire quale farmaco sia migliore di un altro.. "Abbiamo iniziato questo trial prima che fosse completato lo studio PREVAIL, che ha mostrato chiaramente i benefici di enzalutamide prima della chemioterapia" ha detto Shore in un’intervista.

I risultati dello studio di fase III PREVAIL sono stati alla base dell’ampliamento delle indicazioni di enzalutamide, concesso prima dalla Food and Drug Administration (nel settembre 2014) e pochi mesi dopo anche dalla Europena Medicines Agency. Il farmaco era stato inizialmente approvato per il trattamento di uomini adulti affetti da un carcinoma prostatico resistente alla castrazione non metastatico, già sottoposti alla chemioterapia, mentre la nuova indicazione ne prevede l’uso anche prima della chemioterapia. 

Lo studio PREVAIL aveva coinvolto 1717 uomini con un'età media di 71 anni, di cui 872 trattati con enzalutamide 160 mg/die e 845 con placebo. Il tempo medio di trattamento è stato di 16,6 mesi nel braccio enzalutamide contro 4,6 mesi nel braccio di controllo.

L’OS mediana è risultata di 32,4 mesi con enzalutamide contro 30,2 mesi con il placebo (HR 0,71; P < 0,0001). La PFS radiografica mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio enzalutamide ed era invece risultata di 3,9 mesi nel braccio placebo (HR 0,19; P < 0,0001), mentre la percentuale di risposta globale è stata rispettivamente del 58,8% contro 5% (P < 0,0001).

Attualmente, si sta valutando l'efficacia di enzalutamide nei pazienti con un carcinoma prostatico resistente alla castrazione M0 nell’ampio studio randomizzato di fase III PROSPER. Il trial è stato avviato nel dicembre 2013, con l'obiettivo di arruolare circa 1560 uomini. Nello studio, i partecipanti saranno trattati in rapporto 2: 1 con enzalutamide 160 mg/die o placebo e l’endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da metastasi.

N.D Shore, et al. Heidenreich A, Villers A, et al. TERRAIN Trial: Prostate-specific Antigen Kinetics and Quality of Life Results of Enzalutamide versus Bicalutamide in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer AUA 2015; abstract PII-LBA4.

D. Penson, et al. A Multicenter Phase 2 Study of Enzalutamide (ENZA) versus Bicalutamide (BIC) in Men with Nonmetastatic (M0) or Metastatic (M1) Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC): the STRIVE Trial. AUA 2015; 2015 abstract PII-LBA10.